抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(編輯修改稿)
2025-07-04 00:19 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 物臨床前研究的暴露量效應(yīng)/毒性曲線關(guān)系和個(gè)體差異確定。通常采用改良的Fibonacci 方法設(shè)計(jì)劑量爬坡方案，即在初始劑量后，依次按100%、67%、50%、33%、33%...遞增。目前也有其他劑量遞增方案設(shè)計(jì)方法可以采用。因此，研究中應(yīng)闡明劑量方案確定的方法和合理性。建議根據(jù)藥物特點(diǎn)調(diào)整劑量遞增的幅度。研究方案中應(yīng)闡明選擇劑量遞增方案的方法學(xué)和合理性。還應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明最大耐受劑量和劑量限制性毒性的具體定義。為避免更多受試者使用無(wú)效藥物，在每一劑量水平應(yīng)選用盡量少的可達(dá)到評(píng)價(jià)要求的患者，一般至少有3名或3名以上可評(píng)價(jià)的受試者，但若某一劑量并無(wú)毒性或很小毒性反應(yīng)，少于3名受試者也是可接受的。若出現(xiàn)明顯毒性，應(yīng)考慮增加受試者例數(shù)。如某一劑量組有1例產(chǎn)生3度以上不良反應(yīng)，則該劑量水平應(yīng)繼續(xù)增加3例受試者，如不再出現(xiàn)，可進(jìn)入下一劑量組，如仍出現(xiàn)，則停止劑量爬坡。只有當(dāng)特定劑量水平獲得足夠評(píng)價(jià)資料后方可進(jìn)入下一個(gè)劑量水平。聯(lián)合用藥與單一制劑的劑量探索研究相比，在每個(gè)劑量水平上，通常需要更多的受試者參加。原則上，不能在同一患者進(jìn)行劑量爬坡試驗(yàn)，若觀察到最小的毒性反應(yīng)，或偶爾的不明顯毒性、可在同一患者遞增一個(gè)劑量，以減少患者接受無(wú)活性藥物劑量，但應(yīng)有臨床前毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果提示試驗(yàn)藥物無(wú)蓄積性。試驗(yàn)藥物的毒性反應(yīng)可能延遲發(fā)生，所以需要觀察足夠長(zhǎng)的時(shí)間，通常劑量遞增試驗(yàn)的觀察時(shí)間應(yīng)當(dāng)?shù)接盟幒?5周。如果受試者毒性是可以接受的，受試者可以在毒性恢復(fù)之后再次用藥，并且在同一劑量水平最好至少接受2個(gè)周期，以利于療效的觀察。對(duì)于細(xì)胞毒藥物，劑量逐漸遞增到MTD就可停止爬坡。有些非細(xì)胞毒類藥物的毒性很小，可能不能觀察到明顯的MTD。但即使藥物活性的靶點(diǎn)已經(jīng)飽和或在沒(méi)有顯著毒性的時(shí)候就觀察到了明顯療效，也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性。如果劑量遞增到觀察到療效后，繼續(xù)增加劑量并沒(méi)有看到療效的增加，而毒性增加明顯，則應(yīng)選擇較低的劑量進(jìn)行下一步的研究。給藥途徑和間隔可根據(jù)臨床前研究資料，或結(jié)合II期臨床試驗(yàn)?zāi)康某醪竭x擇給藥途徑。給藥間隔可參考臨床前試驗(yàn)的推薦劑量間隔或腫瘤/正常組織的藥物毒性比率，并結(jié)合人體耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)或調(diào)整。參考同類別藥物獲得的經(jīng)驗(yàn)是十分有幫助的。在沒(méi)有可參考臨床資料時(shí)，細(xì)胞毒類藥物可按照該類藥物臨床常規(guī)用法探索多種不同的給藥方案，一般包括單劑量、每周一次、每日給藥等給藥方法，通過(guò)觀察單次給藥的毒性恢復(fù)時(shí)間來(lái)確定重復(fù)給藥的間隔時(shí)間，每34周為一重復(fù)周期是較為常用的給藥間隔。一些非細(xì)胞毒類藥物（如酪氨酸激酶抑制劑）還應(yīng)考慮其達(dá)到靶部位抑制的穩(wěn)態(tài)濃度，多采用連續(xù)給藥的方式。4. 毒性反應(yīng)觀察和評(píng)價(jià) 不良反應(yīng)性質(zhì)和嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)遵照國(guó)際上通用的藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)國(guó)立癌癥研究所[NCI]的常見(jiàn)毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) [Common Toxicity Criteria ，CTC]，見(jiàn)附件3）進(jìn)行。評(píng)價(jià)不良反應(yīng)至少包括相應(yīng)的癥狀、體格檢查、血尿常規(guī)、影像學(xué)檢查。尤其注意根據(jù)臨床前研究結(jié)果以及在同類藥物中觀察到的不良反應(yīng)來(lái)增加特別項(xiàng)目檢查。也要特別注意臨床前研究中未出現(xiàn)的毒性。給藥部位的局部毒性要做特別記錄，根據(jù)公認(rèn)的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)體系對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，判斷不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)關(guān)系，毒性的可逆程度，與劑量、療程的關(guān)系。不良事件的評(píng)價(jià)不僅僅包括試驗(yàn)用藥，還應(yīng)包括毒性影響因素的評(píng)價(jià)，如器官功能失調(diào)、聯(lián)合用藥等。這些影響因素還要在II/III期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步說(shuō)明。如果試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生死亡病例，應(yīng)提供詳細(xì)的個(gè)案報(bào)告。要特別明確死亡原因及其與研究用藥的關(guān)系，如有可能需進(jìn)行尸檢。5. 藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)研究主要描述藥物的人體藥代動(dòng)力學(xué)特征，確定主要藥代參數(shù)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括吸收、分布、代謝和排泄的全過(guò)程研究。應(yīng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)與其給藥劑量、安全性和臨床療效之間的關(guān)系（暴露效應(yīng)關(guān)系），鼓勵(lì)建立群體PK/PD分析模型，這將有助于解釋毒性反應(yīng)，設(shè)計(jì)最佳給藥劑量和給藥方案。 影像學(xué)技術(shù)可用于研究藥物在腫瘤組織靶部位的分布，必要時(shí)也可考慮采用現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行人體藥物分布研究。 因?yàn)樗幬锟赡苡糜诓煌膊顟B(tài)或不同年齡的人群，因此可能需進(jìn)行其它的特殊藥代動(dòng)力學(xué)研究，如肝腎功能不全患者、老年或兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。同時(shí)要考慮進(jìn)行影響藥物吸收、代謝、分布和排泄的因素研究，如食物、合并用藥、不同人種的藥代動(dòng)力學(xué)研究。以上研究可根據(jù)臨床研究需要選擇在不同階段進(jìn)行。藥代動(dòng)力學(xué)研究可單獨(dú)進(jìn)行，也可與耐受性試驗(yàn)合并進(jìn)行。但進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究需征得受試者同意。6. 療效觀察和評(píng)價(jià)由于抗腫瘤藥物一般選擇患者進(jìn)行臨床研究，因此I期臨床試驗(yàn)中可初步觀察受試者用藥的腫瘤反應(yīng)情況，為后期有效性研究提供參考。療效的評(píng)價(jià)應(yīng)參照國(guó)際上通用的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)附件4）。在征得受試者同意的情況下，獲取其體液、血液/血清、組織進(jìn)行相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)和預(yù)測(cè)其可能的療效也是提倡的，如分子靶向抗腫瘤藥物可通過(guò)測(cè)定特定標(biāo)記物來(lái)初步預(yù)測(cè)其藥理活性。若研究者判斷受試者能夠耐受且有可能繼續(xù)獲益的情況下也可以考慮持續(xù)用藥多個(gè)療程，有助于評(píng)價(jià)初步療效。由于I期試驗(yàn)納入受試者數(shù)量少，尚不足以確定其可能的療效如緩解率，因此I期臨床試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)要特別謹(jǐn)慎。7. 試驗(yàn)結(jié)束或中止對(duì)于細(xì)胞毒藥物，若探索出DLT、MTD劑量和毒性靶器官，可考慮結(jié)束臨床試驗(yàn)。I期試驗(yàn)中患者若遇到以下情況時(shí)，應(yīng)考慮提前中止：1）有證據(jù)表明疾病進(jìn)展；2）出現(xiàn)不可接受的不良反應(yīng)；3）患者要求退出；4）研究者判斷。若遇到以下情況時(shí)，應(yīng)考慮提前中止試驗(yàn)或考慮試驗(yàn)方案的調(diào)整：多個(gè)受試者出現(xiàn)提前中止事件；不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重性顯示弊大于利；受試者招募不理想；數(shù)據(jù)紀(jì)錄質(zhì)量太差，不準(zhǔn)確和不完善。
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