抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則(編輯修改稿)
2025-07-04 00:19 本頁面
【文章內容簡介】 物臨床前研究的暴露量效應/毒性曲線關系和個體差異確定。通常采用改良的Fibonacci 方法設計劑量爬坡方案，即在初始劑量后，依次按100%、67%、50%、33%、33%...遞增。目前也有其他劑量遞增方案設計方法可以采用。因此，研究中應闡明劑量方案確定的方法和合理性。建議根據(jù)藥物特點調整劑量遞增的幅度。研究方案中應闡明選擇劑量遞增方案的方法學和合理性。還應詳細說明最大耐受劑量和劑量限制性毒性的具體定義。為避免更多受試者使用無效藥物，在每一劑量水平應選用盡量少的可達到評價要求的患者，一般至少有3名或3名以上可評價的受試者，但若某一劑量并無毒性或很小毒性反應，少于3名受試者也是可接受的。若出現(xiàn)明顯毒性，應考慮增加受試者例數(shù)。如某一劑量組有1例產(chǎn)生3度以上不良反應，則該劑量水平應繼續(xù)增加3例受試者，如不再出現(xiàn)，可進入下一劑量組，如仍出現(xiàn)，則停止劑量爬坡。只有當特定劑量水平獲得足夠評價資料后方可進入下一個劑量水平。聯(lián)合用藥與單一制劑的劑量探索研究相比，在每個劑量水平上，通常需要更多的受試者參加。原則上，不能在同一患者進行劑量爬坡試驗，若觀察到最小的毒性反應，或偶爾的不明顯毒性、可在同一患者遞增一個劑量，以減少患者接受無活性藥物劑量，但應有臨床前毒理學試驗結果提示試驗藥物無蓄積性。試驗藥物的毒性反應可能延遲發(fā)生，所以需要觀察足夠長的時間，通常劑量遞增試驗的觀察時間應當?shù)接盟幒?5周。如果受試者毒性是可以接受的，受試者可以在毒性恢復之后再次用藥，并且在同一劑量水平最好至少接受2個周期，以利于療效的觀察。對于細胞毒藥物，劑量逐漸遞增到MTD就可停止爬坡。有些非細胞毒類藥物的毒性很小，可能不能觀察到明顯的MTD。但即使藥物活性的靶點已經(jīng)飽和或在沒有顯著毒性的時候就觀察到了明顯療效，也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性。如果劑量遞增到觀察到療效后，繼續(xù)增加劑量并沒有看到療效的增加，而毒性增加明顯，則應選擇較低的劑量進行下一步的研究。給藥途徑和間隔可根據(jù)臨床前研究資料，或結合II期臨床試驗目的初步選擇給藥途徑。給藥間隔可參考臨床前試驗的推薦劑量間隔或腫瘤/正常組織的藥物毒性比率，并結合人體耐受性、藥代動力學研究結果進行設計或調整。參考同類別藥物獲得的經(jīng)驗是十分有幫助的。在沒有可參考臨床資料時，細胞毒類藥物可按照該類藥物臨床常規(guī)用法探索多種不同的給藥方案，一般包括單劑量、每周一次、每日給藥等給藥方法，通過觀察單次給藥的毒性恢復時間來確定重復給藥的間隔時間，每34周為一重復周期是較為常用的給藥間隔。一些非細胞毒類藥物（如酪氨酸激酶抑制劑）還應考慮其達到靶部位抑制的穩(wěn)態(tài)濃度，多采用連續(xù)給藥的方式。4. 毒性反應觀察和評價 不良反應性質和嚴重程度的評價標準遵照國際上通用的藥物毒性反應標準（美國國立癌癥研究所[NCI]的常見毒性反應標準 [Common Toxicity Criteria ，CTC]，見附件3）進行。評價不良反應至少包括相應的癥狀、體格檢查、血尿常規(guī)、影像學檢查。尤其注意根據(jù)臨床前研究結果以及在同類藥物中觀察到的不良反應來增加特別項目檢查。也要特別注意臨床前研究中未出現(xiàn)的毒性。給藥部位的局部毒性要做特別記錄，根據(jù)公認的不良反應評價體系對不良反應進行分級，判斷不良事件與試驗藥物的相關關系，毒性的可逆程度，與劑量、療程的關系。不良事件的評價不僅僅包括試驗用藥，還應包括毒性影響因素的評價，如器官功能失調、聯(lián)合用藥等。這些影響因素還要在II/III期臨床試驗中進一步說明。如果試驗過程中發(fā)生死亡病例，應提供詳細的個案報告。要特別明確死亡原因及其與研究用藥的關系，如有可能需進行尸檢。5. 藥代動力學研究藥代動力學研究主要描述藥物的人體藥代動力學特征，確定主要藥代參數(shù)，試驗設計包括吸收、分布、代謝和排泄的全過程研究。應重點評價藥代動力學與其給藥劑量、安全性和臨床療效之間的關系（暴露效應關系），鼓勵建立群體PK/PD分析模型，這將有助于解釋毒性反應，設計最佳給藥劑量和給藥方案。 影像學技術可用于研究藥物在腫瘤組織靶部位的分布，必要時也可考慮采用現(xiàn)代影像學技術進行人體藥物分布研究。 因為藥物可能用于不同疾病狀態(tài)或不同年齡的人群，因此可能需進行其它的特殊藥代動力學研究，如肝腎功能不全患者、老年或兒童患者的藥代動力學研究。同時要考慮進行影響藥物吸收、代謝、分布和排泄的因素研究，如食物、合并用藥、不同人種的藥代動力學研究。以上研究可根據(jù)臨床研究需要選擇在不同階段進行。藥代動力學研究可單獨進行，也可與耐受性試驗合并進行。但進行人體藥代動力學研究需征得受試者同意。6. 療效觀察和評價由于抗腫瘤藥物一般選擇患者進行臨床研究，因此I期臨床試驗中可初步觀察受試者用藥的腫瘤反應情況，為后期有效性研究提供參考。療效的評價應參照國際上通用的療效評價標準（RECIST標準，見附件4）。在征得受試者同意的情況下，獲取其體液、血液/血清、組織進行相關的腫瘤標記物檢測和預測其可能的療效也是提倡的，如分子靶向抗腫瘤藥物可通過測定特定標記物來初步預測其藥理活性。若研究者判斷受試者能夠耐受且有可能繼續(xù)獲益的情況下也可以考慮持續(xù)用藥多個療程，有助于評價初步療效。由于I期試驗納入受試者數(shù)量少，尚不足以確定其可能的療效如緩解率，因此I期臨床試驗的療效評價要特別謹慎。7. 試驗結束或中止對于細胞毒藥物，若探索出DLT、MTD劑量和毒性靶器官，可考慮結束臨床試驗。I期試驗中患者若遇到以下情況時，應考慮提前中止：1）有證據(jù)表明疾病進展；2）出現(xiàn)不可接受的不良反應；3）患者要求退出；4）研究者判斷。若遇到以下情況時，應考慮提前中止試驗或考慮試驗方案的調整：多個受試者出現(xiàn)提前中止事件；不良反應發(fā)生率和嚴重性顯示弊大于利；受試者招募不理想；數(shù)據(jù)紀錄質量太差，不準確和不完善。
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