【文章內(nèi)容簡介】 ① 要求能測出 3－ 5個半衰期后的血藥濃度，或能檢測出 1/101/20 Cmax濃度； ②確定為靈敏度的最低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān)系 S形線的直線范圍內(nèi)，并能達到精確度考核要求 39 藥代動力學(xué)測定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控 ? 回收率 (Recovery)在所測標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)，藥物自生物樣品中的回收率應(yīng)不低于 70％。提取回收率（絕對回收率），一般應(yīng)高于 50％ ? 特異性 (Specificity)應(yīng)證明所測藥物為原形藥或其代謝物。 40 藥代動力學(xué)測定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控 ? 標(biāo)準(zhǔn)曲線 不同生物樣品應(yīng)制備各自的標(biāo)準(zhǔn)曲線，每條標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)至少由 5個濃度組成，應(yīng)覆蓋整個生物樣品的濃度范圍，不得外推。標(biāo)準(zhǔn)曲線不包括零點。提供標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性方程和相關(guān)系數(shù)，一般相關(guān)系數(shù)為 ≥ 。 ? 相關(guān)系數(shù) (Correlation Coefficient) 41 藥代動力學(xué)測定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控 ? 樣品穩(wěn)定性 對保存在冷凍或室溫條件下以及凍結(jié) —融化過程中的樣品應(yīng)進行穩(wěn)定性考查 。 ? 方法學(xué)質(zhì)控 在測定生物樣品中藥物濃度時應(yīng)進行質(zhì)量控制 。 在每批樣品測定時應(yīng)同時制備空白 、 低 、 中 、高 4份質(zhì)控 （ 標(biāo)準(zhǔn)濃度 ） 管和制備標(biāo)準(zhǔn)曲線 。 42 單次給藥藥代動力學(xué)研究方案 (續(xù) 4) (5) 藥代動力學(xué)參數(shù)測定與數(shù)據(jù)處理 ?血藥濃度測定。血管外給藥的三個時相為：吸收相、平衡相、消除相：靜脈給藥的三個時相為：分布相、平衡相、消除相。取血的時間點一般為：分布相或吸收相取 3－ 4點，平衡相取 2－ 3點，消除相 4－ 6點，共計 9－ 13點。 ?尿中濃度測定與尿中排出百分率。根據(jù)不同時間段尿樣本測定結(jié)果計算尿中累積排出百分率。 ?藥時曲線與數(shù)據(jù)處理 應(yīng)提出藥時曲線的數(shù)學(xué)表達式，并計算藥代動力學(xué)參數(shù)。呈線性的房室模型，應(yīng)按照 SDA新藥審批規(guī)定要求，提供不同給藥途經(jīng)的新藥藥代動力學(xué)各項參數(shù) 。 43 單次給藥藥代動力學(xué)研究方案 (續(xù) 5) 9. 觀察指標(biāo) ? 健康男性青年志愿受試者試驗前作健康篩選檢查，全部觀察指標(biāo)同耐受性試驗。 ? 試驗后 (停藥后 24小時 )各項觀察指標(biāo)原則上同試驗前。 ? 指標(biāo)觀察項目多少與試驗藥物的新藥類別有關(guān)。非一類藥物，監(jiān)測指標(biāo)可適當(dāng)減少。應(yīng)在試驗前，由申辦者與研究者共同商定。明確地在藥代動力學(xué)試驗方案中寫明。 44 單次給藥藥代動力學(xué)研究方案 (續(xù) 6) 10. 總結(jié)報告： 藥代動力學(xué)研究報告，應(yīng)提供： ? 研究設(shè)計與研究方法 ? 測試方法及條件，包括所用儀器型號 ? 方法學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果 ? 每個受試者給藥后各時間點血濃度，各時間段尿濃度與尿中累積排出百分率，各個劑量組每個時間點血濃度均數(shù) ?標(biāo)準(zhǔn)差，藥時曲線圖，并比較曲線擬合計算值與實測值的符合程度，提供各個藥代動力學(xué)參數(shù)值。 ? 對所得藥代動力學(xué)參數(shù)進行分析，說明其臨床意義，對 II期臨床試驗方案提出建議。 45 I期臨床試驗方案 (3) 連續(xù)給藥藥代動力學(xué)與耐受性試驗方案 連續(xù)給藥藥代動力學(xué)與耐受性試驗方案中，內(nèi)容 1－ 7， 11－ 12見 I期臨床試驗方案。 46 連續(xù)給藥藥代動力學(xué)與耐受性試驗方案 (續(xù) 1) 8． 試驗設(shè)計與試驗方法 (1) 選擇 8－ 12名健康志愿受試者。健康篩選與檢查觀察項目同單次給藥耐受性試驗。 于篩選前受試者簽署知情同意書。 試驗方案獲得倫理委員會批準(zhǔn)后開始進行試驗。 事先準(zhǔn)備好試驗流程圖與觀察記錄表。 (2) 受試者于給藥前 24小時內(nèi)，給藥后 24小時，給藥后72小時 (第四天 )，及給藥 7天后 (第 8天，即停藥后 24小時 )進行全部檢查，包括癥狀、體檢、神經(jīng)科、眼科檢查、心電圖、腦電圖檢查，血生化檢查，血液學(xué)檢查與尿液分析。 47 連續(xù)給藥試驗方案 (續(xù) 2) (3) 試驗藥物劑量：采用 Ⅱ 期臨床試驗擬訂的一種治療劑量。并根據(jù)單次給藥藥代動力學(xué)參數(shù)中的消除半衰期和 Ⅱ 期臨床試驗給藥方案中制訂的服藥間歇和給藥日數(shù) (4) 達穩(wěn)態(tài)后應(yīng)連續(xù)測定三天的谷濃度 ,穩(wěn)態(tài)后根據(jù)藥物半衰期和分布特性在不同時間點采取血藥濃度 48 連續(xù)給藥試驗方案 (續(xù) 3) (4) 全部受試者按試驗方案要求，于試驗前 1日入住 I期病房，接受給藥前 24小時內(nèi)各項檢查。晚餐后禁食 12小時，試驗第 1日上午 8： 00空腹給藥，每日 1次給藥或每日 2次，間隔 12小時，連續(xù)給藥。 (5) 耐受性試驗觀察指標(biāo)同單次給藥耐受性試驗。藥代動力學(xué)血藥濃度與尿中濃度測試方法與單次給藥藥代動力學(xué)中測試方法相同。 49 藥代動力學(xué)與生物等效性 Pharmacokiics Bioequivalanece 50 藥代動力學(xué) （ Pharmacokiics） 定義 : 應(yīng)用動力學(xué)原理研究藥物在體內(nèi)吸收 、分布 、 代謝 （ 生物轉(zhuǎn)化 ） 、 排泄等過程的速度規(guī)律 （ 時間過程 ） 的科學(xué) 。 ? 研究藥物在體內(nèi)的動態(tài)規(guī)律 。 ? 研究體內(nèi)對藥物的作用 ? 研究藥物濃度與時間的變化規(guī)律 CT 51 藥代動力學(xué)研究范圍 包括 ? 吸收 （ absorption） ? 分布 (distribution) ? 代謝 (metabolism or biotransformation) ? 排泄 (excretion) ? 蛋白結(jié)合率 (protein binding rates) 52 生物等效性與生物利用度 ? 生物等效性 （ bioequivalanece） ： 一種藥物的不同劑型在相同的試驗條件下 ， 給以相同的劑量 ， 其吸收速度和程度沒有明顯的差異 。 ? 生物利用度 （ bioavailability） ： 一種藥物或制劑吸收進入血液的速度和程度 。 分為相對生物利用度和絕對生物利用度 。 對口服藥物它描述藥物由胃腸道吸收經(jīng)過肝臟而到達體循環(huán)血液中的藥量占口服劑量的百分?jǐn)?shù) 。 53 生物等效性與生物利用度意義 ? 生物利用度 是反映藥物內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo) 。 ? 生物等效性 是保證含有同一藥物不同制劑質(zhì)量一致性的主要依據(jù) 。 ? 相對生物利用度 = 檢 驗 品 的 A U C 相同劑量參比標(biāo)準(zhǔn)品的AUC ? 絕對生物利用度 = 檢 驗 品 的 A U C 相同劑量靜注品的 AUC 54 II期臨床試驗 Phase II Clinical Trial 隨機雙盲對照臨床試驗 Doubleblind Randomized Controlled Clinical Trial (三 ) S0 55 II期臨床試驗?zāi)康? ? 確定試驗樣品是否安全有效 ? 與對照要比較治療價值 ? 確定適應(yīng)癥 ? 找出最佳治療方案：劑量、次數(shù)、途徑等 ? 評價不良反應(yīng)和危險性，提供防治措施 56 臨床試驗設(shè)計的 “ 四性 ” 原則 代表性 （ Representativeness） ：指受試對象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)中樣本的抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律這一原則 。 ? ? 重復(fù)性 （ Replication） ：是要求試驗結(jié)果準(zhǔn)確可靠 ，經(jīng)得起重復(fù)驗證 。 ? ? 隨機性 （ Randomization） ：是要求試驗中二組病人的分配是均勻的 ， 不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移 。 ? ? 合理性（ Rationality）：指試驗設(shè)計既符合專業(yè)要求與統(tǒng)計學(xué)要求，又要切實可行。 57 臨床試驗設(shè)計考慮的內(nèi)容 1．對照試驗 (contro