【文章內(nèi)容簡介】 ① 要求能測出 3－ 5個(gè)半衰期后的血藥濃度，或能檢測出 1/101/20 Cmax濃度； ②確定為靈敏度的最低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān)系 S形線的直線范圍內(nèi)，并能達(dá)到精確度考核要求 39 藥代動(dòng)力學(xué)測定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控 ? 回收率 (Recovery)在所測標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)，藥物自生物樣品中的回收率應(yīng)不低于 70％。提取回收率（絕對(duì)回收率），一般應(yīng)高于 50％ ? 特異性 (Specificity)應(yīng)證明所測藥物為原形藥或其代謝物。 40 藥代動(dòng)力學(xué)測定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控 ? 標(biāo)準(zhǔn)曲線 不同生物樣品應(yīng)制備各自的標(biāo)準(zhǔn)曲線，每條標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)至少由 5個(gè)濃度組成，應(yīng)覆蓋整個(gè)生物樣品的濃度范圍，不得外推。標(biāo)準(zhǔn)曲線不包括零點(diǎn)。提供標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性方程和相關(guān)系數(shù)，一般相關(guān)系數(shù)為 ≥ 。 ? 相關(guān)系數(shù) (Correlation Coefficient) 41 藥代動(dòng)力學(xué)測定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控 ? 樣品穩(wěn)定性 對(duì)保存在冷凍或室溫條件下以及凍結(jié) —融化過程中的樣品應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性考查 。 ? 方法學(xué)質(zhì)控 在測定生物樣品中藥物濃度時(shí)應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制 。 在每批樣品測定時(shí)應(yīng)同時(shí)制備空白 、 低 、 中 、高 4份質(zhì)控 （ 標(biāo)準(zhǔn)濃度 ） 管和制備標(biāo)準(zhǔn)曲線 。 42 單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案 (續(xù) 4) (5) 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)測定與數(shù)據(jù)處理 ?血藥濃度測定。血管外給藥的三個(gè)時(shí)相為：吸收相、平衡相、消除相：靜脈給藥的三個(gè)時(shí)相為：分布相、平衡相、消除相。取血的時(shí)間點(diǎn)一般為：分布相或吸收相取 3－ 4點(diǎn)，平衡相取 2－ 3點(diǎn)，消除相 4－ 6點(diǎn)，共計(jì) 9－ 13點(diǎn)。 ?尿中濃度測定與尿中排出百分率。根據(jù)不同時(shí)間段尿樣本測定結(jié)果計(jì)算尿中累積排出百分率。 ?藥時(shí)曲線與數(shù)據(jù)處理 應(yīng)提出藥時(shí)曲線的數(shù)學(xué)表達(dá)式，并計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。呈線性的房室模型，應(yīng)按照 SDA新藥審批規(guī)定要求，提供不同給藥途經(jīng)的新藥藥代動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)參數(shù) 。 43 單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案 (續(xù) 5) 9. 觀察指標(biāo) ? 健康男性青年志愿受試者試驗(yàn)前作健康篩選檢查，全部觀察指標(biāo)同耐受性試驗(yàn)。 ? 試驗(yàn)后 (停藥后 24小時(shí) )各項(xiàng)觀察指標(biāo)原則上同試驗(yàn)前。 ? 指標(biāo)觀察項(xiàng)目多少與試驗(yàn)藥物的新藥類別有關(guān)。非一類藥物，監(jiān)測指標(biāo)可適當(dāng)減少。應(yīng)在試驗(yàn)前，由申辦者與研究者共同商定。明確地在藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案中寫明。 44 單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案 (續(xù) 6) 10. 總結(jié)報(bào)告： 藥代動(dòng)力學(xué)研究報(bào)告，應(yīng)提供： ? 研究設(shè)計(jì)與研究方法 ? 測試方法及條件，包括所用儀器型號(hào) ? 方法學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果 ? 每個(gè)受試者給藥后各時(shí)間點(diǎn)血濃度，各時(shí)間段尿濃度與尿中累積排出百分率，各個(gè)劑量組每個(gè)時(shí)間點(diǎn)血濃度均數(shù) ?標(biāo)準(zhǔn)差，藥時(shí)曲線圖，并比較曲線擬合計(jì)算值與實(shí)測值的符合程度，提供各個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。 ? 對(duì)所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說明其臨床意義，對(duì) II期臨床試驗(yàn)方案提出建議。 45 I期臨床試驗(yàn)方案 (3) 連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)方案 連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)方案中，內(nèi)容 1－ 7， 11－ 12見 I期臨床試驗(yàn)方案。 46 連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)方案 (續(xù) 1) 8． 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與試驗(yàn)方法 (1) 選擇 8－ 12名健康志愿受試者。健康篩選與檢查觀察項(xiàng)目同單次給藥耐受性試驗(yàn)。 于篩選前受試者簽署知情同意書。 試驗(yàn)方案獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開始進(jìn)行試驗(yàn)。 事先準(zhǔn)備好試驗(yàn)流程圖與觀察記錄表。 (2) 受試者于給藥前 24小時(shí)內(nèi)，給藥后 24小時(shí)，給藥后72小時(shí) (第四天 )，及給藥 7天后 (第 8天，即停藥后 24小時(shí) )進(jìn)行全部檢查，包括癥狀、體檢、神經(jīng)科、眼科檢查、心電圖、腦電圖檢查，血生化檢查，血液學(xué)檢查與尿液分析。 47 連續(xù)給藥試驗(yàn)方案 (續(xù) 2) (3) 試驗(yàn)藥物劑量：采用 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)擬訂的一種治療劑量。并根據(jù)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的消除半衰期和 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)給藥方案中制訂的服藥間歇和給藥日數(shù) (4) 達(dá)穩(wěn)態(tài)后應(yīng)連續(xù)測定三天的谷濃度 ,穩(wěn)態(tài)后根據(jù)藥物半衰期和分布特性在不同時(shí)間點(diǎn)采取血藥濃度 48 連續(xù)給藥試驗(yàn)方案 (續(xù) 3) (4) 全部受試者按試驗(yàn)方案要求，于試驗(yàn)前 1日入住 I期病房，接受給藥前 24小時(shí)內(nèi)各項(xiàng)檢查。晚餐后禁食 12小時(shí)，試驗(yàn)第 1日上午 8： 00空腹給藥，每日 1次給藥或每日 2次，間隔 12小時(shí)，連續(xù)給藥。 (5) 耐受性試驗(yàn)觀察指標(biāo)同單次給藥耐受性試驗(yàn)。藥代動(dòng)力學(xué)血藥濃度與尿中濃度測試方法與單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)中測試方法相同。 49 藥代動(dòng)力學(xué)與生物等效性 Pharmacokiics Bioequivalanece 50 藥代動(dòng)力學(xué) （ Pharmacokiics） 定義 : 應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理研究藥物在體內(nèi)吸收 、分布 、 代謝 （ 生物轉(zhuǎn)化 ） 、 排泄等過程的速度規(guī)律 （ 時(shí)間過程 ） 的科學(xué) 。 ? 研究藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)規(guī)律 。 ? 研究體內(nèi)對(duì)藥物的作用 ? 研究藥物濃度與時(shí)間的變化規(guī)律 CT 51 藥代動(dòng)力學(xué)研究范圍 包括 ? 吸收 （ absorption） ? 分布 (distribution) ? 代謝 (metabolism or biotransformation) ? 排泄 (excretion) ? 蛋白結(jié)合率 (protein binding rates) 52 生物等效性與生物利用度 ? 生物等效性 （ bioequivalanece） ： 一種藥物的不同劑型在相同的試驗(yàn)條件下 ， 給以相同的劑量 ， 其吸收速度和程度沒有明顯的差異 。 ? 生物利用度 （ bioavailability） ： 一種藥物或制劑吸收進(jìn)入血液的速度和程度 。 分為相對(duì)生物利用度和絕對(duì)生物利用度 。 對(duì)口服藥物它描述藥物由胃腸道吸收經(jīng)過肝臟而到達(dá)體循環(huán)血液中的藥量占口服劑量的百分?jǐn)?shù) 。 53 生物等效性與生物利用度意義 ? 生物利用度 是反映藥物內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo) 。 ? 生物等效性 是保證含有同一藥物不同制劑質(zhì)量一致性的主要依據(jù) 。 ? 相對(duì)生物利用度 = 檢 驗(yàn) 品 的 A U C 相同劑量參比標(biāo)準(zhǔn)品的AUC ? 絕對(duì)生物利用度 = 檢 驗(yàn) 品 的 A U C 相同劑量靜注品的 AUC 54 II期臨床試驗(yàn) Phase II Clinical Trial 隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn) Doubleblind Randomized Controlled Clinical Trial (三 ) S0 55 II期臨床試驗(yàn)?zāi)康? ? 確定試驗(yàn)樣品是否安全有效 ? 與對(duì)照要比較治療價(jià)值 ? 確定適應(yīng)癥 ? 找出最佳治療方案：劑量、次數(shù)、途徑等 ? 評(píng)價(jià)不良反應(yīng)和危險(xiǎn)性，提供防治措施 56 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的 “ 四性 ” 原則 代表性 （ Representativeness） ：指受試對(duì)象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本的抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律這一原則 。 ? ? 重復(fù)性 （ Replication） ：是要求試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠 ，經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證 。 ? ? 隨機(jī)性 （ Randomization） ：是要求試驗(yàn)中二組病人的分配是均勻的 ， 不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移 。 ? ? 合理性（ Rationality）：指試驗(yàn)設(shè)計(jì)既符合專業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又要切實(shí)可行。 57 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮的內(nèi)容 1．對(duì)照試驗(yàn) (contro