抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(存儲(chǔ)版)
【正文】 ，一般包括單劑量、每周一次、每日給藥等給藥方法，通過(guò)觀察單次給藥的毒性恢復(fù)時(shí)間來(lái)確定重復(fù)給藥的間隔時(shí)間，每34周為一重復(fù)周期是較為常用的給藥間隔。也要特別注意臨床前研究中未出現(xiàn)的毒性。但進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究需征得受試者同意。若遇到以下情況時(shí)，應(yīng)考慮提前中止試驗(yàn)或考慮試驗(yàn)方案的調(diào)整：多個(gè)受試者出現(xiàn)提前中止事件；不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重性顯示弊大于利；受試者招募不理想；數(shù)據(jù)紀(jì)錄質(zhì)量太差，不準(zhǔn)確和不完善。 II期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)是在I期臨床試驗(yàn)明確了藥物的毒性靶器官并且認(rèn)為藥物的毒性基本在可以接受范圍內(nèi)的基礎(chǔ)上，在不同類型的腫瘤中或某一擬定瘤種中進(jìn)一步探索藥物的抗腫瘤活性。但在有常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)有效治療方法時(shí)，推薦采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，將常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)有效治療方法作為對(duì)照，目的是盡量在臨床試驗(yàn)的早期階段就能檢驗(yàn)出藥物相對(duì)已有治療在療效上是否具有優(yōu)勢(shì)。這樣可以幫助選擇最具開(kāi)發(fā)價(jià)值的適應(yīng)癥進(jìn)行III期臨床研究，減少I(mǎi)II期臨床開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。II期試驗(yàn)投入將優(yōu)化III期試驗(yàn)中治療方案的選擇。為了在臨床試驗(yàn)的早期階段提供更為全面充分的證據(jù)來(lái)證明藥物的作用，從而減少后續(xù)臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，推薦II期臨床試驗(yàn)在觀察客觀緩解率的同時(shí)觀察無(wú)進(jìn)展生存期(Progress Free Survival ，PFS)和總生存期(Overall survival ，OS)以及生活質(zhì)量、臨床癥狀的控制等能反映受試者臨床獲益的指標(biāo)。同樣，II期試驗(yàn)中患者若遇到以下情況時(shí)，應(yīng)考慮提前中止或退出試驗(yàn)：1）有證據(jù)表明疾病進(jìn)展。生存方面的觀察可與III期臨床試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行。對(duì)試驗(yàn)藥物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估。在腫瘤臨床試驗(yàn)中對(duì)照組受試者不給予抗腫瘤藥物治療通常認(rèn)為是不合倫理的。因?yàn)樗幬飳?duì)生存期的影響可能會(huì)因?yàn)榻徊嬗盟幎y以判斷，因此大多數(shù)情況下抗腫瘤藥物不宜采用交叉設(shè)計(jì)。每個(gè)瘤種樣本量應(yīng)為依據(jù)兩組主要療效指標(biāo)的預(yù)期差異，依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理估算得到。療效觀察和評(píng)價(jià)早期臨床試驗(yàn)（。受試人群的選擇III期臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇在II期臨床試觀察到的有確切療效的腫瘤類型，同樣應(yīng)符合入選II期臨床試驗(yàn)的基本條件。此時(shí)必須采用優(yōu)效性設(shè)計(jì)。在非細(xì)胞毒抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中，由于其毒性較小，可考慮實(shí)施盲法。 但I(xiàn)I期臨床試驗(yàn)的主要目的是初步考察藥物的生物活性，獲得客觀緩解率的數(shù)據(jù)即可支持進(jìn)入下一步臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)的結(jié)束或中止若探索出敏感瘤種及合理的給藥方案，即可考慮選擇敏感瘤種進(jìn)行III期確證性試驗(yàn)。研究期間出現(xiàn)其它病灶進(jìn)展或新病灶，也應(yīng)同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)探索依據(jù)不良反應(yīng)程度進(jìn)行劑量調(diào)整的原則。II期臨床試驗(yàn)瘤種的選擇有一定針對(duì)性，主要根據(jù)I期臨床試驗(yàn)的初步有效性結(jié)果和其它類似藥物的抗腫瘤譜確定，同時(shí)還應(yīng)考慮非臨床體外細(xì)胞敏感性研究結(jié)果，包括人類細(xì)胞敏感性試驗(yàn)和原代細(xì)胞敏感性試驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)由于II期臨床試驗(yàn)是探索性研究，而非確證性研究，而且惡性腫瘤幾乎不可能自行消退，可以認(rèn)為腫瘤的縮小幾乎完全是藥物的作用。7. 試驗(yàn)結(jié)束或中止對(duì)于細(xì)胞毒藥物，若探索出DLT、MTD劑量和毒性靶器官，可考慮結(jié)束臨床試驗(yàn)。以上研究可根據(jù)臨床研究需要選擇在不同階段進(jìn)行。5. 藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)研究主要描述藥物的人體藥代動(dòng)力學(xué)特征，確定主要藥代參數(shù)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括吸收、分布、代謝和排泄的全過(guò)程研究。評(píng)價(jià)不良反應(yīng)至少包括相應(yīng)的癥狀、體格檢查、血尿常規(guī)、影像學(xué)檢查。給藥間隔可參考臨床前試驗(yàn)的推薦劑量間隔或腫瘤/正常組織的藥物毒性比率，并結(jié)合人體耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)或調(diào)整。原則上，不能在同一患者進(jìn)行劑量爬坡試驗(yàn)，若觀察到最小的毒性反應(yīng)，或偶爾的不明顯毒性、可在同一患者遞增一個(gè)劑量，以減少患者接受無(wú)活性藥物劑量，但應(yīng)有臨床前毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果提示試驗(yàn)藥物無(wú)蓄積性。建議根據(jù)藥物特點(diǎn)調(diào)整劑量遞增的幅度。也可以按照其中的一種化合物的推薦劑量的全量而將其他化合物的劑量減量（50％或者更低）來(lái)開(kāi)始研究。對(duì)于細(xì)胞毒類藥物，I期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算原則上相當(dāng)于非臨床試驗(yàn)中嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的1/10，或非嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的1/6，單位用mg/m2表示，同時(shí)還需考察MTD劑量在其他種屬動(dòng)物的毒性反應(yīng)及可逆性。 為盡可能多的觀察藥物對(duì)不同瘤種的反應(yīng)，在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中可以選擇不同瘤種患者。體力狀況評(píng)分（performance status，PS）ECOG 0至1級(jí)或卡氏評(píng)分70分 的患者才能入組（見(jiàn)附件2）。 同時(shí)了解新藥人體藥代動(dòng)力學(xué)特征，獲取藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并觀察初步療效，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)）PK/PD分析。有些靶向治療藥物單藥療效很低，但聯(lián)合治療可明顯增強(qiáng)療效，因此在臨床研究早期甚至臨床前研究中考慮聯(lián)合用藥方案的探索也是有必要的，尤其是在藥物早期研究中未能顯示出充足的單藥活性時(shí)。盡可能在早期淘汰無(wú)效或毒性太大的藥物，選擇合適的藥物進(jìn)行后期的更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，使有效藥物盡早上市以利于腫瘤患者。由于腫瘤生物學(xué)基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，一些新的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)藥物不斷涌現(xiàn)，呈現(xiàn)出不同于以往傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物的安全性和有效性特點(diǎn)；腫瘤疾病的藥物治療也從以往的追求腫瘤縮小向提高患者的生存期和/或生存質(zhì)量轉(zhuǎn)移，這些改變使抗腫瘤藥物臨床療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)指標(biāo)也出現(xiàn)較大改變。(第二稿）[大為達(dá)到延長(zhǎng)生存的目標(biāo)，患者往往愿意承擔(dān)比其他藥物更大的安全性風(fēng)險(xiǎn)，這使得對(duì)腫瘤藥物的風(fēng)險(xiǎn)效益權(quán)衡不同于其他藥物，也使得腫瘤藥物的臨床研究完全遵循一般臨床研究規(guī)律可能是不適宜的。尤其應(yīng)注意的是，腫瘤藥物研究理論和技術(shù)的快速發(fā)展，很可能對(duì)將來(lái)抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)模式產(chǎn)生影響，鼓勵(lì)申辦者積極探索更為科學(xué)合理的研究方法，并及時(shí)尋求注冊(cè)管理部門(mén)的建議。關(guān)鍵問(wèn)題是要清楚每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要目的，為達(dá)
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