抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則(已修改)
2025-06-19 00:19 本頁面
【正文】 (第二稿）[大中小] [打印] [關(guān)閉] 抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二○○七年三月 一、概述： 腫瘤疾病是嚴(yán)重威脅人類生命的一類疾病，盡管現(xiàn)有治療手段取得了一定療效，但多數(shù)腫瘤患者生存時間有限，缺乏有效的可以治愈的藥物，亟需開發(fā)新的藥物來滿足患者需要。為達到延長生存的目標(biāo)，患者往往愿意承擔(dān)比其他藥物更大的安全性風(fēng)險，這使得對腫瘤藥物的風(fēng)險效益權(quán)衡不同于其他藥物，也使得腫瘤藥物的臨床研究完全遵循一般臨床研究規(guī)律可能是不適宜的。由于腫瘤生物學(xué)基礎(chǔ)研究的進展，一些新的作用機制、作用靶點藥物不斷涌現(xiàn)，呈現(xiàn)出不同于以往傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物的安全性和有效性特點；腫瘤疾病的藥物治療也從以往的追求腫瘤縮小向提高患者的生存期和/或生存質(zhì)量轉(zhuǎn)移，這些改變使抗腫瘤藥物臨床療效評價終點指標(biāo)也出現(xiàn)較大改變。因此，傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物開發(fā)模式已經(jīng)變得不適宜，需要更多的探索能加快和促進開發(fā)進程的臨床研究方法。本指導(dǎo)原則將對抗腫瘤藥物臨床研究一般考慮進行闡述，重點闡述在不同臨床研究階段中需要重點考慮的問題，旨在為抗腫瘤藥物臨床研究的設(shè)計、實施和評價提供方法學(xué)指導(dǎo)。申辦者在進行臨床研究時，還應(yīng)當(dāng)參照SFDA既往發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則和GCP要求進行，對于一般藥物臨床研究需要遵從的原則以及與其他指導(dǎo)原則重復(fù)內(nèi)容在本文中不再贅述。本指導(dǎo)原則主要適用于抗腫瘤新化合物的臨床研究，抗腫瘤生物制品也可參考部分內(nèi)容。藥物類別上主要針對細(xì)胞毒類藥物臨床研究，由于非細(xì)胞毒類藥物（如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，激素等）是目前新藥開發(fā)的主要方向，文中也將盡可能對此類別藥物臨床研究的不同之處進行闡述。本指導(dǎo)原則中的觀點僅代表注冊管理部門當(dāng)前對抗腫瘤藥物臨床研究的一般性認(rèn)識，不能涵蓋在新藥研發(fā)中遇到的所有的情況，申辦者在研究中應(yīng)始終堅持具體問題具體分析的原則。尤其應(yīng)注意的是，腫瘤藥物研究理論和技術(shù)的快速發(fā)展，很可能對將來抗腫瘤藥物開發(fā)模式產(chǎn)生影響，鼓勵申辦者積極探索更為科學(xué)合理的研究方法，并及時尋求注冊管理部門的建議。 二、臨床研究的總體考慮與一般藥物臨床研究規(guī)律相同，抗腫瘤藥物的上市前臨床研究過程通常分為I期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。I期臨床試驗主要目的是評價藥物的耐受性，推薦后期研究給藥方案；Ⅱ期臨床試驗主要探索藥物的療效，同時也觀察安全性，Ⅲ期臨床試驗則在Ⅱ期基礎(chǔ)上進一步確證腫瘤患者臨床獲益情況，為獲得上市許可提供足夠證據(jù)。但這種臨床研究的分期并不一定意味著一種固定的開發(fā)順序， 腫瘤疾病的特點決定了抗腫瘤藥物的臨床開發(fā)模式和試驗設(shè)計具有不同于其他臨床學(xué)科的考慮，按照經(jīng)典的時間順序進行可能是不適宜的或者是不必要的。盡管在本指導(dǎo)原則中，對I、II期探索性試驗和III期確證性試驗區(qū)別對待。這并不意味著探索性目的不能成為III期試驗的重要部分，有些II期臨床試驗中也可能已經(jīng)開始進行有統(tǒng)計假設(shè)檢驗的確證性試驗。因為Ⅲ期臨床試驗需要提供生存獲益的療效數(shù)據(jù)，試驗周期較長，因此中間調(diào)整臨床試驗方案也是目前正在探索開發(fā)模式（Adaptive design）。關(guān)鍵問題是要清楚每項臨床試驗的主要目的，為達到臨床開發(fā)目的各期臨床試驗間進行合理銜接和有效地推進，依據(jù)上一期臨床試驗（或臨床前試驗）獲得信息來設(shè)計好下一步的臨床試驗。盡可能在早期淘汰無效或毒性太大的藥物，選擇合適的藥物進行后期的更大規(guī)模的臨床試驗，使有效藥物盡早上市以利于腫瘤患者。由于腫瘤疾病特點和抗腫瘤藥物治療特點，在考慮臨床研究總體開發(fā)計劃時還需要考慮以下幾個問題：不同受試人群的探索：由于細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物多數(shù)具有較大毒性，為避免健康受試者遭受不必要的損害，初次進入人體的I期研究應(yīng)選擇腫瘤患者進行，這樣也有可能在此階段同時觀察藥物療效，而不僅限于耐受性觀察。但對一些毒性較低的藥物，也可考慮分別選擇腫瘤患者和鍵康受試者(志愿者)進行臨床試驗。在臨床上已經(jīng)具備公認(rèn)有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方法的情況下，腫瘤患者應(yīng)當(dāng)采用標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為一線治療，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)的時候，患者才能參加試驗藥物的臨床試驗。因此，出于倫理的要求，通常新的抗腫瘤藥物首先在對標(biāo)準(zhǔn)治療無效或失敗的患者中進行，在獲得對二、三線患者的肯定療效后，再向一線治療推進。然而既往治療中藥物暴露引發(fā)的耐藥機制可能造成對試驗藥物的重疊耐藥，因此就可能導(dǎo)致所預(yù)期的藥物療效明顯降低。因此，在早期臨床甚至非臨床研究階段盡可能探索對耐藥株的有效性是有幫助的。 在某些瘤種中已經(jīng)明確手術(shù)后輔助化療對于降低手術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是有利的，新輔助化療和同時放化療在一些腫瘤治療中的應(yīng)用，也為腫瘤藥物的多方面應(yīng)用提供啟示，因此在適宜的階段探索新藥與其它治療結(jié)合的方式也是有必要的。不同給藥方案的探索通?？鼓[瘤藥物的療效和安全性與給藥方案密切相關(guān)，不同的給藥方案（如給藥間隔和給藥速度不同）可能產(chǎn)生不同的劑量限制性毒性（Dose limited toxicity,DLT）和最大耐受劑量（Maximal tolerated dose ，MTD）。而對于細(xì)胞毒類藥物而言，在毒性可以耐受的前提下盡量提高給藥的劑量才能達到最佳療效，因此臨床研究早期應(yīng)盡可能對不同的給藥方案進行探索，找出能夠獲得最大療效且耐受性可以接受的給藥方案。對新型的分子靶向治療藥物而言，由于每種藥物的作用機制、靶點不同，其給藥方案的探索可能不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物的方法。由單一致病因
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