化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則(編輯修改稿)
2024-09-01 21:13 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 對帶有刻痕的可分割片劑，需要首先明確分割后劑量在臨床治療中的合理性，在此基礎(chǔ)上，對分割后片劑的含量均勻性進行檢查，對分割后片劑的藥物溶出行為與完整片劑進行比較，應(yīng)符合該片劑標(biāo)準規(guī)定。穩(wěn)定性評價可考慮選擇二個以上制劑基本項目考察合格的處方的樣品進行影響因素考察。根據(jù)外觀、pH值、藥物溶出或釋放行為、有關(guān)物質(zhì)及含量等制劑關(guān)鍵項目考察結(jié)果，篩選出相對滿意的處方。上述影響因素的實驗結(jié)果尚不能全面反映所選處方制劑的穩(wěn)定性。該處方制劑還需通過加速實驗及長期留樣穩(wěn)定性研究對處方進行評價。對于某些制劑，還需根據(jù)具體情況進行相關(guān)研究。例如，制劑給藥時擬使用專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑溶解、稀釋的（如靜脈注射用粉針和小針），還需要考慮對制劑與輸液等稀釋溶劑的配伍變化進行研究，主要考察制劑的物理及化學(xué)穩(wěn)定性（如藥物吸附、沉淀、變色、含量下降、雜質(zhì)增加等）?？疾祉椖康脑O(shè)置取決于劑型的特性及臨床用藥的要求，具體方法可參考穩(wěn)定性實驗有關(guān)指導(dǎo)原則進行。又如，溶液劑藥物濃度很高或接近飽和，在溫度改變時藥物可能析出結(jié)晶，需要進行低溫或凍融實驗。上述研究結(jié)果可為藥品的臨床使用提供依據(jù)。臨床前及臨床評價藥品申請人最終需要根據(jù)臨床前和臨床研究結(jié)果，對處方做出最終評價，這也是制劑處方篩選和優(yōu)化的重要環(huán)節(jié)。例如，對于難溶性藥物口服固體制劑，藥物粒度改變對生物利用度可能有較大影響，處方中藥物粒度范圍的最終確定主要依據(jù)有關(guān)臨床前和臨床研究的結(jié)果。而對于緩釋、控釋制劑，經(jīng)皮給藥制劑等，藥代動力學(xué)研究結(jié)果是處方研究的重要依據(jù)。（五）處方的調(diào)整與確定一般通過制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價和臨床前評價，基本可以確定制劑的處方。在完成有關(guān)臨床研究和主要穩(wěn)定性試驗后，必要時可根據(jù)研究結(jié)果對制劑處方進行調(diào)整。藥品申請人需要詳細說明處方調(diào)整的情況，并通過實驗證明這種變化的合理性，其基本研究思路和方法可參考上述處方研究內(nèi)容進行，如體外比較性研究（如溶出曲線比較）和穩(wěn)定性考察等，必要時還需考慮進行有關(guān)臨床研究，如生物等效性試驗。 五、制劑工藝研究 制劑工藝研究是制劑研究的一項重要內(nèi)容，對保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定有重要作用，是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ)。制劑工藝研究可以單獨進行，也可結(jié)合處方研究進行。制備工藝研究包括工藝設(shè)計、工藝研究和工藝放大三部分。盡管工藝研究過程不屬于GMP的檢查范疇，但在過程控制、數(shù)據(jù)積累等方面應(yīng)參考GMP的基本要求，注意數(shù)據(jù)的記錄和積累，為藥品工業(yè)化生產(chǎn)和質(zhì)量控制打下堅實的基礎(chǔ)。（一）工藝設(shè)計可根據(jù)劑型的特點，結(jié)合已掌握的藥物理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)，設(shè)計幾種基本合理的制劑工藝。如實驗或文獻資料明確顯示藥物存在多晶型現(xiàn)象，且晶型對其穩(wěn)定性和/或生物利用度有較大影響的，可通過IR、粉末X－射線衍射、DSC等方法研究粉碎、制粒等過程對藥物晶型的影響，避免藥物晶型在工藝過程中發(fā)生變化。例如對濕不穩(wěn)定的原料藥，在注意對生產(chǎn)環(huán)境濕度控制的同時，制備工藝宜盡量避免水分的影響，可采用干法制粒、粉末直接壓片工藝等。工藝設(shè)計還需充分考慮與工業(yè)化生產(chǎn)的可銜接性，主要是工藝、操作、設(shè)備在工業(yè)化生產(chǎn)中的可行性，盡量選擇與生產(chǎn)設(shè)備原理一致的實驗設(shè)備，避免制劑研發(fā)與生產(chǎn)過程脫節(jié)。（二）工藝研究工藝研究的目的是保證生產(chǎn)過程中藥品的質(zhì)量及其重現(xiàn)性。制劑工藝通常由多個關(guān)鍵步驟組成，涉及多種生產(chǎn)設(shè)備，均可能對制劑生產(chǎn)造成影響。工藝研究的重點是確定影響制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立生產(chǎn)過程的控制指標(biāo)和工藝參數(shù)。工藝研究和過程控制首先考察工藝過程各主要環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，可根據(jù)劑型及藥物特點選擇有代表性的檢查項目作為考察指標(biāo)，根據(jù)工藝過程各環(huán)節(jié)的考察結(jié)果，分析工藝過程中影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。如對普通片劑，原料藥和輔料粉碎、混合，濕顆粒的干燥以及壓片過程均可能對片劑質(zhì)量產(chǎn)生較大影響。對于采用新方法、新技術(shù)、新設(shè)備的制劑，應(yīng)對其制劑工藝進行更詳細的研究。在初步研究的基礎(chǔ)上，應(yīng)研究建立關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的控制指標(biāo)。可根據(jù)劑型與制劑工藝的特點，選擇有代表性的檢查項目作為考察指標(biāo)，研究工藝條件、操作參數(shù)、設(shè)備型號等變化對制劑質(zhì)量的影響。根據(jù)研究結(jié)果，對工藝過程中關(guān)鍵環(huán)節(jié)建立控制指標(biāo)，這是保證制劑生產(chǎn)和藥品質(zhì)量穩(wěn)定的重要方法，也是工藝放大及向工業(yè)化生產(chǎn)過渡的重要參考。指標(biāo)的制訂宜根據(jù)劑型及工藝的特點進行。指標(biāo)的允許波動范圍應(yīng)由研究結(jié)果確定，并隨著對制備工藝研究的深入和完善不斷修訂，最終根據(jù)工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)有關(guān)數(shù)據(jù)確定合理范圍。工藝重現(xiàn)性研究工藝重現(xiàn)性研究的主要目的是保證制劑質(zhì)量的一致性，一般至少需要對連續(xù)三批樣品的制備過程進行考察，詳細記錄制備過程的工藝條件、操作參數(shù)、生產(chǎn)設(shè)備型號等，及各批樣品的質(zhì)量檢驗結(jié)果。研究數(shù)據(jù)的匯總和積累制劑工藝研究過程提供了豐富的實驗數(shù)據(jù)和信息。通過對這些數(shù)據(jù)的分析，對確定制劑工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，建立相應(yīng)的控制指標(biāo)，保證制劑生產(chǎn)和藥品質(zhì)量的重現(xiàn)性有重要意義。這些數(shù)據(jù)可為制劑工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。工藝研究數(shù)據(jù)主要包括以下方面：1）使用的原料藥及輔料情況（如貨源、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準等），2）工藝操作步驟及參數(shù)，3）關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的控制指標(biāo)及范圍，4）設(shè)備的種類和型號，5）制備規(guī)模。6）樣品檢驗報告。（三）工藝放大工藝放大是工藝研究的重要內(nèi)容，是實驗室制備技術(shù)向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)移的必要階段，是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ)，同時也是制劑工藝進一步完善和優(yōu)化過程。由于實驗室制劑設(shè)備、操作條件等與工業(yè)化生產(chǎn)的差別，實驗室建立的制劑工藝在工業(yè)化生產(chǎn)中常常會遇到問題。如膠囊劑工業(yè)化生產(chǎn)采用的高速填裝設(shè)備與實驗室設(shè)備不一致，實驗室確定的處方顆粒的流動性可能不完全適和生產(chǎn)的需要，可能導(dǎo)致重量差異變大；對于緩釋、控釋等新劑型，工藝放大研究更為重要。
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