化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則-文庫吧
2025-07-21 21:13 本頁面
【正文】 藥的色澤、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學(xué)異構(gòu)體、熔點(diǎn)、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)、溶劑化/或水合狀態(tài)等，以及原料藥在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下在光、熱、濕、氧等條件下的穩(wěn)定性情況。因此，建議根據(jù)劑型的特點(diǎn)及藥品給藥途徑，對(duì)原料藥有關(guān)關(guān)鍵理化性質(zhì)進(jìn)行了解，并通過試驗(yàn)考察其對(duì)制劑的影響。譬如，藥物的溶解性可能對(duì)制劑性能及分析方法產(chǎn)生影響，是進(jìn)行處方設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的重要理化常數(shù)之一。原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能、液體中的混懸性、制劑的含量均勻性，有時(shí)還會(huì)對(duì)生物利用度及臨床療效產(chǎn)生顯著影響。如果存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對(duì)制劑相關(guān)性質(zhì)的影響。如果研究結(jié)果證明某些參數(shù)變異大，而這些參數(shù)對(duì)保證制劑質(zhì)量非常重要，這時(shí)，需要注意對(duì)原料藥質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善，增加這些參數(shù)的檢查并規(guī)定限度。對(duì)于影響制劑生物利用度的重要參數(shù)（如粒度、晶型等），其限度的制訂尚需要依據(jù)臨床研究的結(jié)果。生物學(xué)性質(zhì)原料藥生物學(xué)性質(zhì)包括對(duì)生物膜的通透性，在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性，原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，藥物的毒副作用及治療窗等。原料藥生物學(xué)性質(zhì)對(duì)制劑研究有重要指導(dǎo)作用。對(duì)于口服吸收較差的藥物，通過選擇適當(dāng)?shù)闹苿┘夹g(shù)和處方，可能改善藥物的吸收。如藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果提示藥物口服吸收極差，可考慮選擇注射劑等劑型。緩釋、控釋制劑對(duì)藥物的半衰期、治療指數(shù)、吸收部位等均有一定要求，研發(fā)中需要特別注意。相容性研究本相容性研究指藥物與輔料間及藥物與藥物間相互作用研究。前者將在下面輔料部分進(jìn)行闡述。后者主要是復(fù)方制劑研究中需要考慮的問題，實(shí)驗(yàn)可參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行。（二）輔料輔料選擇的一般原則輔料是制劑中除主藥外其他物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。輔料可根據(jù)劑型的特點(diǎn)及藥品給藥途徑的需要進(jìn)行選擇，所用輔料不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用，不影響制劑的含量測定及有關(guān)物質(zhì)檢查。生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求。相容性研究藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。藥品申請(qǐng)人可以通過前期調(diào)研，了解輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇不宜的輔料。對(duì)于缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)的，可考慮進(jìn)行相容性研究。例如口服固體制劑，可選若干種輔料，若輔料用量較大的（如稀釋劑等），可按主藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），可按主藥：輔料=20：1的比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實(shí)驗(yàn)方法或其他適宜的實(shí)驗(yàn)方法，重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等等，必要時(shí)，可用原料藥和輔料分別做平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。 如處方中使用了與藥物有相互作用的輔料，需要用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明處方的合理性。輔料的理化性質(zhì)及用量輔料理化性質(zhì)（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性狀、粒度及其分布、流動(dòng)性、水分、pH值等）的變化影響制劑的質(zhì)量，例如，稀釋劑的粒度、密度變化可能對(duì)固體制劑的含量均勻性產(chǎn)生影響，緩釋、控釋制劑中使用的高分子材料的分子量或粘度變化可能對(duì)藥物釋放行為有較顯著的影響。輔料理化性質(zhì)的變化可能是輔料生產(chǎn)過程造成的，也可能與輔料供貨來源改變有關(guān)。因此，需要根據(jù)制劑的特點(diǎn)及藥品給藥途徑，分析處方中輔料可能影響制劑質(zhì)量的理化性質(zhì)，如果研究證實(shí)這些參數(shù)對(duì)保證制劑質(zhì)量非常重要，為保證輔料質(zhì)量的穩(wěn)定，應(yīng)制訂或完善相應(yīng)的質(zhì)控指標(biāo)，注意選擇適宜的供貨來源，明確輔料的規(guī)格、型號(hào)。了解輔料在上市藥品中的給藥途徑及其合理用量范圍是處方前研究工作的一項(xiàng)重要內(nèi)容，這些信息可以為處方設(shè)計(jì)提供科學(xué)的依據(jù)。藥品申請(qǐng)人可以通過檢索FDA等國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫，了解所考察的輔料在上市藥品中的合理使用情況。對(duì)某些具有生理活性的輔料、超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持的輔料、改變給藥途徑的輔料，需進(jìn)行必要的安全性試驗(yàn)。（三）處方設(shè)計(jì)處方設(shè)計(jì)是在前期對(duì)藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的需要，制訂幾種基本合理的處方，以便開展篩選和優(yōu)化。除各種劑型的基本處方組成外，有時(shí)還需要考慮藥物、輔料的性質(zhì)。如片劑處方組成通常為稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等，對(duì)于難溶性藥物，可考慮使用適量的改善藥物溶出度的輔料。對(duì)于某些穩(wěn)定性差的藥物，處方中可考慮使用適量的抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑等。（四）處方篩選和優(yōu)化制劑處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)、臨床前和臨床評(píng)價(jià)。經(jīng)制劑基本性能及穩(wěn)定性評(píng)價(jià)初步確定的處方，為后續(xù)相關(guān)體內(nèi)外研究提供了基礎(chǔ)。但是，制劑處方的合理性最終需要根據(jù)臨床前和臨床研究（生物等效性研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究等）的結(jié)果進(jìn)行判定。對(duì)研究過程中發(fā)現(xiàn)影響制劑質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效的重要因素，如原料藥或輔料的某些指標(biāo)，應(yīng)進(jìn)行控制，以保證藥品質(zhì)量和藥效。如在研制劑系國內(nèi)外已生產(chǎn)并在臨床上使用的品種，所采用的處方與已有品種的原料藥、輔料的種類、規(guī)格及用量完全一致，則已有品種處方的可靠資料可做為在研制劑處方的參考。同樣，制備工藝的研究亦可采用此思路。若只是輔料種類相同，而用量、規(guī)格、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不同，仍應(yīng)進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化。制劑基本性能評(píng)價(jià)根據(jù)劑型的特點(diǎn)，從附表1中選擇影響制劑質(zhì)量的相關(guān)項(xiàng)目，進(jìn)行制劑的基本性能考察?？刹捎媒?jīng)典的比較法，分別研究不同處方對(duì)制劑質(zhì)量的影響。例如，對(duì)液體制劑的pH值考察，可以設(shè)計(jì)不同pH值的系列處方，考察一定條件下制劑質(zhì)量的變化，以評(píng)價(jià)pH值對(duì)處方質(zhì)量及穩(wěn)定性的影響，初步確定處方的合理pH范圍。也可選用正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)或其他科學(xué)的方法進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化。上述研究應(yīng)盡可能闡明對(duì)藥品處方有顯著性影響的因素，如原料藥的粒度、晶型、輔料的流動(dòng)性、分子量、制劑的pH值等。對(duì)某些制劑還需要進(jìn)行其他相關(guān)性能的研究，證明其合理性。例如，
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