化學藥物制劑研究技術指導原則-文庫吧
2024-08-04 21:13 本頁面
【正文】 藥的色澤、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學異構體、熔點、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)、溶劑化/或水合狀態(tài)等，以及原料藥在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下在光、熱、濕、氧等條件下的穩(wěn)定性情況。因此，建議根據(jù)劑型的特點及藥品給藥途徑，對原料藥有關關鍵理化性質(zhì)進行了解，并通過試驗考察其對制劑的影響。譬如，藥物的溶解性可能對制劑性能及分析方法產(chǎn)生影響，是進行處方設計時需要考慮的重要理化常數(shù)之一。原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能、液體中的混懸性、制劑的含量均勻性，有時還會對生物利用度及臨床療效產(chǎn)生顯著影響。如果存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對制劑相關性質(zhì)的影響。如果研究結果證明某些參數(shù)變異大，而這些參數(shù)對保證制劑質(zhì)量非常重要，這時，需要注意對原料藥質(zhì)控標準進行完善，增加這些參數(shù)的檢查并規(guī)定限度。對于影響制劑生物利用度的重要參數(shù)（如粒度、晶型等），其限度的制訂尚需要依據(jù)臨床研究的結果。生物學性質(zhì)原料藥生物學性質(zhì)包括對生物膜的通透性，在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性，原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動力學性質(zhì)，藥物的毒副作用及治療窗等。原料藥生物學性質(zhì)對制劑研究有重要指導作用。對于口服吸收較差的藥物，通過選擇適當?shù)闹苿┘夹g和處方，可能改善藥物的吸收。如藥代動力學研究結果提示藥物口服吸收極差，可考慮選擇注射劑等劑型。緩釋、控釋制劑對藥物的半衰期、治療指數(shù)、吸收部位等均有一定要求，研發(fā)中需要特別注意。相容性研究本相容性研究指藥物與輔料間及藥物與藥物間相互作用研究。前者將在下面輔料部分進行闡述。后者主要是復方制劑研究中需要考慮的問題，實驗可參照藥物穩(wěn)定性指導原則中影響因素的實驗方法進行。（二）輔料輔料選擇的一般原則輔料是制劑中除主藥外其他物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。輔料可根據(jù)劑型的特點及藥品給藥途徑的需要進行選擇，所用輔料不應與主藥發(fā)生不良相互作用，不影響制劑的含量測定及有關物質(zhì)檢查。生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求。相容性研究藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。藥品申請人可以通過前期調(diào)研，了解輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免處方設計時選擇不宜的輔料。對于缺乏相關研究數(shù)據(jù)的，可考慮進行相容性研究。例如口服固體制劑，可選若干種輔料，若輔料用量較大的（如稀釋劑等），可按主藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），可按主藥：輔料=20：1的比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導原則中影響因素的實驗方法或其他適宜的實驗方法，重點考察性狀、含量、有關物質(zhì)等等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。 如處方中使用了與藥物有相互作用的輔料，需要用實驗數(shù)據(jù)證明處方的合理性。輔料的理化性質(zhì)及用量輔料理化性質(zhì)（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性狀、粒度及其分布、流動性、水分、pH值等）的變化影響制劑的質(zhì)量，例如，稀釋劑的粒度、密度變化可能對固體制劑的含量均勻性產(chǎn)生影響，緩釋、控釋制劑中使用的高分子材料的分子量或粘度變化可能對藥物釋放行為有較顯著的影響。輔料理化性質(zhì)的變化可能是輔料生產(chǎn)過程造成的，也可能與輔料供貨來源改變有關。因此，需要根據(jù)制劑的特點及藥品給藥途徑，分析處方中輔料可能影響制劑質(zhì)量的理化性質(zhì)，如果研究證實這些參數(shù)對保證制劑質(zhì)量非常重要，為保證輔料質(zhì)量的穩(wěn)定，應制訂或完善相應的質(zhì)控指標，注意選擇適宜的供貨來源，明確輔料的規(guī)格、型號。了解輔料在上市藥品中的給藥途徑及其合理用量范圍是處方前研究工作的一項重要內(nèi)容，這些信息可以為處方設計提供科學的依據(jù)。藥品申請人可以通過檢索FDA等國內(nèi)外權威數(shù)據(jù)庫，了解所考察的輔料在上市藥品中的合理使用情況。對某些具有生理活性的輔料、超出常規(guī)用量且無文獻支持的輔料、改變給藥途徑的輔料，需進行必要的安全性試驗。（三）處方設計處方設計是在前期對藥物和輔料有關研究的基礎上，根據(jù)劑型的特點及臨床應用的需要，制訂幾種基本合理的處方，以便開展篩選和優(yōu)化。除各種劑型的基本處方組成外，有時還需要考慮藥物、輔料的性質(zhì)。如片劑處方組成通常為稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等，對于難溶性藥物，可考慮使用適量的改善藥物溶出度的輔料。對于某些穩(wěn)定性差的藥物，處方中可考慮使用適量的抗氧劑、金屬離子絡合劑等。（四）處方篩選和優(yōu)化制劑處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價、臨床前和臨床評價。經(jīng)制劑基本性能及穩(wěn)定性評價初步確定的處方，為后續(xù)相關體內(nèi)外研究提供了基礎。但是，制劑處方的合理性最終需要根據(jù)臨床前和臨床研究（生物等效性研究、藥代動力學研究等）的結果進行判定。對研究過程中發(fā)現(xiàn)影響制劑質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效的重要因素，如原料藥或輔料的某些指標，應進行控制，以保證藥品質(zhì)量和藥效。如在研制劑系國內(nèi)外已生產(chǎn)并在臨床上使用的品種，所采用的處方與已有品種的原料藥、輔料的種類、規(guī)格及用量完全一致，則已有品種處方的可靠資料可做為在研制劑處方的參考。同樣，制備工藝的研究亦可采用此思路。若只是輔料種類相同，而用量、規(guī)格、執(zhí)行標準不同，仍應進行處方篩選和優(yōu)化。制劑基本性能評價根據(jù)劑型的特點，從附表1中選擇影響制劑質(zhì)量的相關項目，進行制劑的基本性能考察?？刹捎媒?jīng)典的比較法，分別研究不同處方對制劑質(zhì)量的影響。例如，對液體制劑的pH值考察，可以設計不同pH值的系列處方，考察一定條件下制劑質(zhì)量的變化，以評價pH值對處方質(zhì)量及穩(wěn)定性的影響，初步確定處方的合理pH范圍。也可選用正交設計、均勻設計或其他科學的方法進行處方篩選和優(yōu)化。上述研究應盡可能闡明對藥品處方有顯著性影響的因素，如原料藥的粒度、晶型、輔料的流動性、分子量、制劑的pH值等。對某些制劑還需要進行其他相關性能的研究，證明其合理性。例如，
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