化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則-wenkub
2022-09-02 21:13:11 本頁面
【正文】 理pH范圍。同樣，制備工藝的研究亦可采用此思路。經(jīng)制劑基本性能及穩(wěn)定性評價初步確定的處方，為后續(xù)相關(guān)體內(nèi)外研究提供了基礎(chǔ)。除各種劑型的基本處方組成外，有時還需要考慮藥物、輔料的性質(zhì)。了解輔料在上市藥品中的給藥途徑及其合理用量范圍是處方前研究工作的一項(xiàng)重要內(nèi)容，這些信息可以為處方設(shè)計(jì)提供科學(xué)的依據(jù)。 如處方中使用了與藥物有相互作用的輔料，需要用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明處方的合理性。相容性研究藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。后者主要是復(fù)方制劑研究中需要考慮的問題，實(shí)驗(yàn)可參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行。如藥代動力學(xué)研究結(jié)果提示藥物口服吸收極差，可考慮選擇注射劑等劑型。對于影響制劑生物利用度的重要參數(shù)（如粒度、晶型等），其限度的制訂尚需要依據(jù)臨床研究的結(jié)果。譬如，藥物的溶解性可能對制劑性能及分析方法產(chǎn)生影響，是進(jìn)行處方設(shè)計(jì)時需要考慮的重要理化常數(shù)之一。處方研究中需要注意實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累和分析。一些抗菌藥物在劑型選擇時應(yīng)考慮到盡量減少耐藥菌的產(chǎn)生，延長藥物臨床應(yīng)用周期。臨床用藥的順應(yīng)性也是劑型選擇的重要因素。對存在明顯肝臟首過效應(yīng)的藥物，可考慮制成非口服給藥途徑的制劑。三、劑型的選擇劑型選擇應(yīng)首先對有關(guān)劑型的特點(diǎn)和國內(nèi)外有關(guān)的研究、生產(chǎn)狀況進(jìn)行充分的了解，為劑型的選擇提供參考。綜上所述，制劑研究是一個循序漸進(jìn)、不斷完善的過程，制劑研發(fā)中需注意制劑研究與相關(guān)研究工作的緊密結(jié)合。制劑研究的各項(xiàng)工作既有其側(cè)重點(diǎn)和需要解決的關(guān)鍵問題，彼此之間又有著密切聯(lián)系。為保證制劑工業(yè)化生產(chǎn)，必須進(jìn)行工藝放大研究，必要時對處方、工藝、設(shè)備等進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。但制劑研究的總體目標(biāo)是一致的，即通過一系列研究工作，保證劑型選擇的依據(jù)充分，處方合理，工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)過程能得到有效控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)。由于藥物劑型及生產(chǎn)工藝眾多，且各種新劑型和新工藝也在不斷出現(xiàn)，制劑研究中具體情況差異很大。制劑研發(fā)的目的就是要保證藥物的安全、有效、穩(wěn)定、使用方便。如果劑型選擇不當(dāng)，處方、工藝設(shè)計(jì)不合理，對產(chǎn)品質(zhì)量會產(chǎn)生一定的影響，甚至影響到產(chǎn)品的藥效及安全性。本指導(dǎo)原則主要闡述制劑研究的基本思路和方法，為制劑研究提供基本的技術(shù)指導(dǎo)和幫助。制劑研究的基本內(nèi)容一般包括以下方面：（一）劑型的選擇 藥品申請人通過對原料藥理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)的考察，根據(jù)臨床治療和應(yīng)用的需要，選擇適宜的劑型。（四）藥品包裝材料（容器）的選擇主要側(cè)重于藥品內(nèi)包裝材料（容器）的考察。劑型選擇是以對藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性及臨床應(yīng)用需求等綜合分析為基礎(chǔ)的，而這些方面也正是處方及工藝研究中的重要問題。在研發(fā)初期，根據(jù)藥物理化性質(zhì)、穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果和體內(nèi)藥物吸收情況等數(shù)據(jù)，初步確定制劑處方及制備工藝。劑型的選擇和設(shè)計(jì)著重考慮以下三個方面：（一）藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性是劑型選擇的重要依據(jù)。（二）臨床治療的需要劑型的選擇要考慮臨床治療的需要。開發(fā)緩釋、控釋制劑可以減少給藥次數(shù)，減小波動系數(shù)，平穩(wěn)血藥濃度，降低毒副作用，提高患者的順應(yīng)性。四、處方研究處方研究包括對原料藥和輔料的考察、處方設(shè)計(jì)、處方篩選和優(yōu)化等工作。（一）原料藥 原料藥理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)及相容性等研究結(jié)果，可以為處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)。原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能、液體中的混懸性、制劑的含量均勻性，有時還會對生物利用度及臨床療效產(chǎn)生顯著影響。生物學(xué)性質(zhì)原料藥生物學(xué)性質(zhì)包括對生物膜的通透性，在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性，原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動力學(xué)性質(zhì)，藥物的毒副作用及治療窗等。緩釋、控釋制劑對藥物的半衰期、治療指數(shù)、吸收部位等均有一定要求，研發(fā)中需要特別注意。（二）輔料輔料選擇的一般原則輔料是制劑中除主藥外其他物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。藥品申請人可以通過前期調(diào)研，了解輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免處方設(shè)計(jì)時選擇不宜的輔料。輔料的理化性質(zhì)及用量輔料理化性質(zhì)（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性狀、粒度及其分布、流動性、水分、pH值等）的變化影響制劑的質(zhì)量，例如，稀釋劑的粒度、密度變化可能對固體制劑的含量均勻性產(chǎn)生影響，緩釋、控釋制劑中使用的高分子材料的分子量或粘度變化可能對藥物釋放行為有較顯著的影響。藥品申請人可以通過檢索FDA等國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫，了解所考察的輔料在上市藥品中的合理使用情況。如片劑處方組成通常為稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等，對于難溶性藥物，可考慮使用適量的改善藥物溶出度的輔料。但是，制劑處方的合理性最終需要根據(jù)臨床前和臨床研究（生物等效性研究、藥代動力學(xué)研究等）的結(jié)果進(jìn)行判定。若只是輔料種類相同，而用量、規(guī)格、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不同，仍應(yīng)進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化。也可選用正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)或其他科學(xué)的方法進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化。穩(wěn)定性評價可考慮選擇二個以上制劑基本項(xiàng)目考察合格的處方的樣品進(jìn)行影響因素考察。對于某些制劑，還需根據(jù)具體情況進(jìn)行相關(guān)研究。上述研究結(jié)果可為藥品的臨床使用提供依據(jù)。（五）處方的調(diào)整與確定一般通過制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價和臨床前評價，基本可以確定制劑的處方。制劑工藝研究可以單獨(dú)進(jìn)行，也可結(jié)合處方研究進(jìn)行。如實(shí)驗(yàn)或文獻(xiàn)資料明確顯示藥物存在多晶型現(xiàn)象，且晶型對其穩(wěn)定性和/或生物利用度有較大影響的，可通過IR、粉末X－射線衍射、DSC等方法研究粉碎、制粒等過程對藥物晶型的影響，避免藥物晶型在工藝過程中發(fā)生變化。制劑工藝通常由多個關(guān)鍵步驟組成，涉及多種生產(chǎn)設(shè)備，均可能對制劑生產(chǎn)造成影響。對于采用新方法、新技術(shù)、新設(shè)備的制劑，應(yīng)對其制劑工藝進(jìn)行更詳細(xì)的研究。指標(biāo)的制訂宜根據(jù)劑型及工藝的特點(diǎn)進(jìn)行。通過對這些數(shù)據(jù)的分析，對確定制劑工
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