【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 可能遇到的環(huán)境因素。 原料藥和藥物制劑應(yīng)在影 響因素試驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上選擇合適的包裝，加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)中的包裝應(yīng)與擬上市包裝一致。原料藥可采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應(yīng)與大包裝一致。 穩(wěn)定性研究中應(yīng)對(duì)各項(xiàng)試驗(yàn)條件要求的環(huán)境參數(shù)進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)。 （三）考察時(shí)間點(diǎn) 由于穩(wěn)定性研究目的是考察藥品質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，因此研究中一般需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察樣品的質(zhì)量變化。 考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于對(duì)藥品性質(zhì)的認(rèn)識(shí)、穩(wěn)定性趨勢(shì)評(píng)價(jià)的要求而設(shè)置。如長(zhǎng)期試驗(yàn)中，總體考察時(shí)間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點(diǎn)的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定性特點(diǎn)和劑型特點(diǎn)。 對(duì)某些環(huán)境因素敏感的藥品， 應(yīng) 適當(dāng)增加考察時(shí)間點(diǎn) 。 （四）考察項(xiàng)目 穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，并可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目，以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求，盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)。 一般地，考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等幾個(gè)方面。具體品種的考察項(xiàng)目設(shè)置應(yīng)參考《中國(guó)藥典》現(xiàn)行版有關(guān)規(guī)定。 3 穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)改變條件再進(jìn)行試驗(yàn)。 一般來(lái)說，原料藥的“顯著變化” 應(yīng) 包括： 性狀 如顏色、熔點(diǎn)、溶解度 、 比旋度 超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，及 晶型 、水分等 超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 。 含量測(cè)定超 出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 。 有關(guān)物質(zhì) 如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體 等 超 出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 。 結(jié)晶水發(fā)生變化 。 一般來(lái)說，藥物制劑的“顯著變化”包括： 含量測(cè)定中發(fā)生 5%的變化 （特殊情況應(yīng)加以說明） ；或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué) 的效價(jià)指標(biāo)。 任何一個(gè)降解產(chǎn)物 超 出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 。 性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(yàn)（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等） 超 出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 。 pH 值 超 出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 ； 制劑 溶出度或釋放度 超 出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 。 （五）分析方法 評(píng)價(jià)指標(biāo)所采用的分析方法 應(yīng)經(jīng)過充分的驗(yàn)證，能滿足研究的要求，具有一定的專屬性、準(zhǔn)確度、精密度等。 三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法 根據(jù)研究目的不同，穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容可分為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)等。 （一） 影響因素試驗(yàn) 影響因素試驗(yàn) 是在 劇烈 條件下進(jìn)行的 ，目的是了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝篩選、包裝材料和4 容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。同時(shí)為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)，還可為分析方法的選擇提供依據(jù) 。 影響因素試驗(yàn)一般包括高溫、高濕、光照試驗(yàn)。 一般 將 原料藥供試品置適宜的容器 中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤ 5mm 厚的薄層，疏松原料藥攤成≤ 10mm 厚的薄層進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于口服固體制劑產(chǎn)品，一般采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。 如試驗(yàn)結(jié)果不明確，應(yīng)加試兩個(gè)批號(hào)的樣品。 供試品置密封潔凈容器中，在 60℃條件下放置 10 天，于第 5 天和第 10天取樣，檢測(cè)有關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著變化，則在 40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如 60℃無(wú)顯著變化，則不必進(jìn)行 40℃試驗(yàn)。 供試品置恒濕密閉容器中，于 25℃、 RH90％177。 5％條件下放置10天，在第 5 天和第 10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。若吸濕增重 5%以上，則應(yīng)在 25℃、 RH75177。 5％下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重 5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。 恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇 NaCl 飽和溶液（ ℃，RH75％177。 1％）或 KNO3飽和溶液（ 25℃， ％）。 供試品置光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度 4500Lx177。500Lx 條件下放置 10 天，在第 5 天和第 10天取樣檢 測(cè)。 以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要5 時(shí)可以設(shè)計(jì) 其他 試驗(yàn)，如考察 pH 值、氧、低溫、凍融等 因素對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響。對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無(wú)菌粉末、溶液片劑等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。 （二）加速試驗(yàn) 加速試驗(yàn)是在超常條件下進(jìn)行的，目的是通過加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來(lái)考察藥品穩(wěn)定性，對(duì)藥品在運(yùn)輸、保存過程中可能會(huì)遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行模擬考察，并初步預(yù)測(cè)樣品在規(guī)定的貯存條件下 的 長(zhǎng) 期 穩(wěn)定性。 加速試驗(yàn)一般取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，建議在 比長(zhǎng)期試驗(yàn)放置溫度至少高 15℃ 的條件下進(jìn)行。一般可選擇 40℃177。 2℃、RH75％177。 5％條件下 進(jìn)行 6 個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第 0、 6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。如在 6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件 30℃177。 2℃、 RH65％177。 5％同法進(jìn)行 6 個(gè)月試驗(yàn)。 在 對(duì)采用不可透過性包裝的含 有水性介質(zhì)的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中 可不要求相對(duì)濕度。對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如塑料軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗(yàn)應(yīng)在 40℃177。 2℃、 RH20％177。 5％的條件下進(jìn)行。 乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用 30℃177。 2℃、 RH65％177。 5％的條件進(jìn)行試驗(yàn)。 對(duì)溫度敏感藥物（需在冰箱中 48℃冷藏保存）的加速試驗(yàn)可在25℃177。 2℃、 RH60％177。 5％條件下同法進(jìn)行。需要冷凍保存的藥品可