【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 23 十、附錄 23 十一、著者 23 化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué) 技術(shù)指導(dǎo)原則 一、概述 新藥經(jīng)臨床前研究后，其有效性和安全性的評(píng)價(jià)需要由臨床試驗(yàn)加以 確認(rèn)。由于臨床試驗(yàn)通常是根據(jù)研究的目的，通過(guò)足夠數(shù)量的受試者（樣 本）來(lái)研究藥物對(duì)疾病進(jìn)程、預(yù)后等方面的作用，因此，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)必 須應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理對(duì)試驗(yàn)相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排，并最大限 度地控制試驗(yàn)誤差、提高試驗(yàn)質(zhì)量以及對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析， 在保證試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)、可信的同時(shí)，盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟(jì)。因此， 統(tǒng)計(jì)學(xué)在臨床試驗(yàn)中有著不可缺少的重要 作用。 本指導(dǎo)原則以臨床試驗(yàn)的基本要求和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理為重點(diǎn)，包含了對(duì)臨 床試驗(yàn)的總體考慮以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果分析時(shí)的統(tǒng)計(jì)學(xué)問(wèn)題， 旨在為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)的研究者在整個(gè)臨床試驗(yàn)中如何進(jìn)行設(shè) 計(jì)、實(shí)施、分析和評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)，以期保證藥物臨床試驗(yàn)科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī) 范。 本指導(dǎo)原則主要適用于臨床試驗(yàn)的后期（確證性試驗(yàn)），但應(yīng)盡可能用 于臨床試驗(yàn)的各個(gè)階段。 二、整個(gè)臨床試驗(yàn)的基本考慮 （一）探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn) 藥物臨床試驗(yàn)的主要目標(biāo)是尋找是否存在其風(fēng)險(xiǎn) /效益比可接受的安 全有效的 藥物，同時(shí)也要確定可能由該藥受益的特定對(duì)象、使用適應(yīng)癥及 1 適宜的用法與用量。為達(dá)到以上總體目標(biāo)，需要設(shè)計(jì)一系列的臨床試驗(yàn)， 而每一個(gè)臨床試驗(yàn)都有其特定的目的，其設(shè)計(jì)、執(zhí)行和擬采用的分析方法 等細(xì)節(jié)均應(yīng)在試驗(yàn)方案中予以明確。 臨床試驗(yàn)的早期，需要進(jìn)行一系列的探索性試驗(yàn)，這些試驗(yàn)也應(yīng)有清 晰和明確的目標(biāo)。探索性試驗(yàn)有時(shí)需要更為靈活可變的方法進(jìn)行設(shè)計(jì)并對(duì) 數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對(duì)后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相 應(yīng)的信息。雖然探索性試驗(yàn)對(duì)有效性的確證有參考價(jià)值，但不能作 為證明 有效性的正式依據(jù)。 臨床試驗(yàn)的后期，需要經(jīng)過(guò)確證性試驗(yàn)為評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性 提供有力證據(jù)。確證性試驗(yàn)是一種事先提出假設(shè)并對(duì)其進(jìn)行檢驗(yàn)的隨機(jī)對(duì) 照試驗(yàn)，以說(shuō)明所開發(fā)的藥物對(duì)臨床是有益的。因此，對(duì)涉及藥物有效性 和安全性的每一個(gè)關(guān)鍵性的問(wèn)題都需要通過(guò)確證性試驗(yàn)予以充分的回答。 （二）觀察指標(biāo) 觀察指標(biāo)是指能反映臨床試驗(yàn)中藥物有效性和安全性的觀察項(xiàng)目。統(tǒng) 計(jì)學(xué)中常將觀察指標(biāo)稱為變量。觀察指標(biāo)分為測(cè)量指標(biāo)和分類指標(biāo)。 觀察指標(biāo)必須在設(shè)計(jì)方案中有明確的定義和可靠的依據(jù)，不允許隨意 修 改。 主要指標(biāo)和次要指標(biāo) 主要指標(biāo)又稱主要終點(diǎn) ,是與試驗(yàn)?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的，能確切反映藥物 有效性或安全性的觀察指標(biāo)。通常主要指標(biāo)只有一個(gè)，如果存在多個(gè)主要 指標(biāo)時(shí)，應(yīng)該在設(shè)計(jì)方案中，考慮控制Ⅰ類錯(cuò)誤的方法。主要指標(biāo)應(yīng)根據(jù) 2 試驗(yàn)?zāi)康倪x擇易于量化、客觀性強(qiáng)、重復(fù)性高，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公 認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。主要指標(biāo)必須在臨床試驗(yàn)前確定，并用于試驗(yàn)樣本量的估計(jì)。 次要指標(biāo)是指與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)。在試驗(yàn)方案中，也需明 確次要指標(biāo)的定義，并對(duì)這些指標(biāo)在解釋試驗(yàn)結(jié)果時(shí)的 作用以及相對(duì)重要 性加以說(shuō)明。次要指標(biāo)數(shù)目也應(yīng)當(dāng)是有限的，并且能回答與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān) 的問(wèn)題。 復(fù)合指標(biāo) 當(dāng)難以確定單一的主要指標(biāo)時(shí)，可按預(yù)先確定的計(jì)算方法，將多個(gè)指 標(biāo)組合構(gòu)成一個(gè)復(fù)合指標(biāo)。如臨床上采用的量表就是一種復(fù)合指標(biāo)。復(fù)合 指標(biāo)被用作主要指標(biāo)時(shí)，組成這個(gè)復(fù)合指標(biāo)的單個(gè)指標(biāo)如果有臨床意義， 也可以同時(shí)單獨(dú)進(jìn)行分析。 全局評(píng)價(jià)指標(biāo) 全局評(píng)價(jià)指標(biāo)是將客觀指標(biāo)和研究者對(duì)受試者療效的總印象有機(jī)結(jié)合 的綜合指標(biāo)，它通常是有序等級(jí)指標(biāo)。用全局評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)某個(gè)治療的 總體有效性或安全 性，一般都有一定的主觀成份。如果必須將其定義為主 要指標(biāo)時(shí)，應(yīng)在試驗(yàn)方案中有明確判斷等級(jí)的依據(jù)和理由。全局評(píng)價(jià)指標(biāo) 中的客觀指標(biāo)一般應(yīng)該同時(shí)單獨(dú)作為主要指標(biāo)進(jìn)行分析。 替代指標(biāo) 替代指標(biāo)是指在直接測(cè)定臨床效果不可能時(shí)，用于間接反映臨床效果 的觀察指標(biāo)。替代指標(biāo)所提供的用于臨床效果評(píng)價(jià)的證據(jù)的強(qiáng)度取決于： 1） 替代指標(biāo)與試驗(yàn)?zāi)康脑谏飳W(xué)上相關(guān)性的大??； 2）在流行病學(xué)研究中替代 3 指標(biāo)對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的預(yù)測(cè)價(jià)值； 3）從臨床試驗(yàn)中獲得的藥物對(duì)替代指標(biāo) 的影響程度與藥物對(duì) 臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響程度相一致的證據(jù)。 測(cè)量指標(biāo)轉(zhuǎn)換為分類指標(biāo) 根據(jù)臨床評(píng)價(jià)的需要，有時(shí)需將測(cè)量指標(biāo)轉(zhuǎn)換為二分類或多分類的分 類指標(biāo)，如：根據(jù)一個(gè)測(cè)量指標(biāo)改變程度等于或超過(guò)某一數(shù)值時(shí)作為分類 的定義。分類指標(biāo)的定義應(yīng)在試驗(yàn)方案中明確規(guī)定。由測(cè)量指標(biāo)轉(zhuǎn)換為分 類指標(biāo)通常會(huì)喪失部分信息，由此導(dǎo)致檢驗(yàn)效能的降低應(yīng)當(dāng)在估計(jì)樣本量 時(shí)加以考慮。 （三）偏倚的控制 偏倚又稱偏性，是指在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案、執(zhí)行臨床試驗(yàn)、分析評(píng)價(jià) 臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，有關(guān)影響因素所致的系統(tǒng)誤差，致使療效或安全性評(píng)價(jià) 偏離真 值。偏倚會(huì)干擾臨床試驗(yàn)得出正確的結(jié)論，在臨床試驗(yàn)的全過(guò)程中 均須防范其發(fā)生。隨機(jī)化和盲法是控制偏倚的重要措施。 隨機(jī)化 隨機(jī)化是使臨床試驗(yàn)中的受試者有同等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ? 組中，而不受研究者和 /或受試者主觀意愿的影響，可以使各處理組的各種 影響因素（包括已知和未知的因素）分布趨于相似。隨機(jī)化包括分組隨機(jī) 和試驗(yàn)順序隨機(jī)，與盲法合用，有助于避免因處理分配的可預(yù)測(cè)，在受試 者的選擇和分組時(shí)可能導(dǎo)致的偏倚。 臨床試驗(yàn)中可采用分層、區(qū)組隨機(jī)化方法。分層隨機(jī)化有助于保持層 內(nèi)的均衡性， 特別在多中心臨床試驗(yàn)中，中心就是一個(gè)分層因素。另外為 了使各層趨于均衡，避免產(chǎn)生混雜偏倚，按照基線資料中的重要預(yù)后因素 4 （如病癥的嚴(yán)重程度）等進(jìn)行分層，對(duì)促使層內(nèi)的均衡安排是很有價(jià)值的。 區(qū)組隨機(jī)化有助于減少季節(jié)、疾病流行等因素對(duì)療效的影響。區(qū)組的大小 要適當(dāng)，太大易造成組間不均衡，太小則易造成同一區(qū)組內(nèi)受試者分組的 可猜測(cè)性。研究者及其有關(guān)人員應(yīng)對(duì)區(qū)組的大小保持盲態(tài)。 當(dāng)樣本量、分層因素及區(qū)組大小決定后，由試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員在計(jì) 算機(jī)上使用統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)分配表。臨床試 驗(yàn)的隨機(jī)分配表就是用文件 形式寫出對(duì)受試者的處理安排，即處理（或在交叉試驗(yàn)中的處理順序）的 序列表。隨機(jī)分配表必須有可以重新產(chǎn)生的能力，即當(dāng)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的初值、 分層、區(qū)組決定后能使這組隨機(jī)數(shù)重新產(chǎn)生。 試驗(yàn)用藥物應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機(jī)分配表進(jìn)行編碼， 以達(dá)到隨機(jī)化的要求，受試者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)用藥物編號(hào)的順序入組，不 得隨意變動(dòng)，否則會(huì)破壞隨機(jī)化效果。隨機(jī)化的方法和過(guò)程應(yīng)在試驗(yàn)方案 中闡明，但使人容易猜測(cè)分組的隨機(jī)化的細(xì)節(jié)（如區(qū)組長(zhǎng)度等）不應(yīng)包含 在試驗(yàn)方案中。 盲法 盲法 是為了控制臨床試驗(yàn)過(guò)程中和解釋結(jié)果時(shí)產(chǎn)生偏倚的措施之一。 這些偏倚可能來(lái)自于多個(gè)方面，如由于對(duì)治療的了解而對(duì)受試者的分組進(jìn) 行選擇、受試者對(duì)治療的態(tài)度、研究者對(duì)安全有效性的評(píng)價(jià)、對(duì)脫落病例 的處理以及在結(jié)果分析中剔除的數(shù)據(jù)等。 根據(jù)設(shè)盲程度的不同，盲法分為雙盲、單盲和非盲。如條件許可，應(yīng) 盡可能采用雙盲試驗(yàn)，尤其在試驗(yàn)的主要變量易受主觀因素干擾時(shí)。如果 雙盲不可行，則應(yīng)優(yōu)先考慮單盲試驗(yàn)。在某些特殊情況下，由于一些原因 5 而無(wú)法進(jìn)行盲法試驗(yàn)時(shí)，可考慮進(jìn)行非盲的臨床試驗(yàn)。無(wú)論是 采用單盲或 非盲的臨床試驗(yàn)，均應(yīng)制訂相應(yīng)的控制試驗(yàn)偏倚的措施，使已知的偏倚來(lái) 源達(dá)到最小。例如，主要指標(biāo)應(yīng)盡可能客觀，采用信封隨機(jī)法入選受試者， 參與療效與安全性評(píng)價(jià)的研究者在試驗(yàn)過(guò)程中盡量處于盲態(tài)。采用不同設(shè) 盲方法的理由，以及通過(guò)其它方法使偏倚達(dá)到最小的措施，均應(yīng)在試驗(yàn)方 案中說(shuō)明。 盲法的原則應(yīng)自始至終地貫徹于整個(gè)試驗(yàn)之中。雙盲臨床試驗(yàn)中，從 隨機(jī)數(shù)的產(chǎn)生、試驗(yàn)用藥物的編碼、受試者入組用藥、試驗(yàn)結(jié)果的記錄和 評(píng)價(jià)、試驗(yàn)過(guò)程的監(jiān)查、數(shù)據(jù)管理直至統(tǒng)計(jì)分析，都必須保持盲態(tài)。監(jiān)查 員必須自始 至終保持盲態(tài)。如果發(fā)生了任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露， 并影響了該試驗(yàn)結(jié)果的客觀性，則該試驗(yàn)將被視作無(wú)效。 為使雙盲臨床試驗(yàn)得以順利實(shí)施，還必須注意以下幾個(gè)問(wèn)題。 安慰劑：在雙盲臨床試驗(yàn)中，應(yīng)保證所提供的安慰劑與所模擬的藥物 在劑型、外觀、氣味等方面完全一致，并不含有任何有效成份。 雙模擬技術(shù)：臨床試驗(yàn)中，當(dāng)試驗(yàn)藥和對(duì)照藥外觀不一致時(shí)，可為試 驗(yàn)藥和對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與 給藥方法上的一致。這一技術(shù)有時(shí)也會(huì)使用藥計(jì)劃較難實(shí)施，以至影響受 試者的依從性。 膠囊技術(shù)：為達(dá)到雙盲的目的，可將試驗(yàn)用藥（包括試驗(yàn)藥、對(duì)照藥、 安慰劑）分別裝入外觀相同的膠囊。但應(yīng)首先證明藥物在裝入膠囊后與原 劑型藥物生物等效。 6 藥物編盲與盲底保存：由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)分 配表對(duì)試驗(yàn)用藥物進(jìn)行分配編碼的過(guò)程稱為藥物編盲。隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī) 數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥物編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底。用于編盲的隨機(jī) 數(shù)產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)盡量接近于藥物分配包裝的時(shí)間，編盲過(guò)程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督 措施和詳細(xì)的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，交臨床 試驗(yàn) 負(fù)責(zé)單位和藥品注冊(cè)申請(qǐng)人分別保存。 應(yīng)急信件與緊急揭盲：從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面考慮，雙盲試驗(yàn)應(yīng)為每一個(gè) 編盲號(hào)設(shè)置一份應(yīng)急信件，信件內(nèi)容為該編號(hào)的受試者所分入的組別及用 藥情況。應(yīng)急信件應(yīng)密封，隨相應(yīng)編號(hào)的試驗(yàn)用藥物發(fā)往各臨床試驗(yàn)單位， 由該單位負(fù)責(zé)保存，非必要