【文章內(nèi)容簡介】 23 十、附錄 23 十一、著者 23 化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué) 技術(shù)指導(dǎo)原則 一、概述 新藥經(jīng)臨床前研究后，其有效性和安全性的評價需要由臨床試驗加以 確認。由于臨床試驗通常是根據(jù)研究的目的，通過足夠數(shù)量的受試者（樣 本）來研究藥物對疾病進程、預(yù)后等方面的作用，因此，臨床試驗設(shè)計必 須應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)原理對試驗相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排，并最大限 度地控制試驗誤差、提高試驗質(zhì)量以及對試驗結(jié)果進行科學(xué)合理的分析， 在保證試驗結(jié)果科學(xué)、可信的同時，盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟。因此， 統(tǒng)計學(xué)在臨床試驗中有著不可缺少的重要 作用。 本指導(dǎo)原則以臨床試驗的基本要求和統(tǒng)計學(xué)原理為重點，包含了對臨 床試驗的總體考慮以及試驗設(shè)計、試驗過程和結(jié)果分析時的統(tǒng)計學(xué)問題， 旨在為藥品注冊申請人和臨床試驗的研究者在整個臨床試驗中如何進行設(shè) 計、實施、分析和評價提供指導(dǎo)，以期保證藥物臨床試驗科學(xué)、嚴謹和規(guī) 范。 本指導(dǎo)原則主要適用于臨床試驗的后期（確證性試驗），但應(yīng)盡可能用 于臨床試驗的各個階段。 二、整個臨床試驗的基本考慮 （一）探索性試驗和確證性試驗 藥物臨床試驗的主要目標(biāo)是尋找是否存在其風(fēng)險 /效益比可接受的安 全有效的 藥物，同時也要確定可能由該藥受益的特定對象、使用適應(yīng)癥及 1 適宜的用法與用量。為達到以上總體目標(biāo)，需要設(shè)計一系列的臨床試驗， 而每一個臨床試驗都有其特定的目的，其設(shè)計、執(zhí)行和擬采用的分析方法 等細節(jié)均應(yīng)在試驗方案中予以明確。 臨床試驗的早期，需要進行一系列的探索性試驗，這些試驗也應(yīng)有清 晰和明確的目標(biāo)。探索性試驗有時需要更為靈活可變的方法進行設(shè)計并對 數(shù)據(jù)進行分析，以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對后期的確證性試驗設(shè)計提供相 應(yīng)的信息。雖然探索性試驗對有效性的確證有參考價值，但不能作 為證明 有效性的正式依據(jù)。 臨床試驗的后期，需要經(jīng)過確證性試驗為評價藥物的有效性和安全性 提供有力證據(jù)。確證性試驗是一種事先提出假設(shè)并對其進行檢驗的隨機對 照試驗，以說明所開發(fā)的藥物對臨床是有益的。因此，對涉及藥物有效性 和安全性的每一個關(guān)鍵性的問題都需要通過確證性試驗予以充分的回答。 （二）觀察指標(biāo) 觀察指標(biāo)是指能反映臨床試驗中藥物有效性和安全性的觀察項目。統(tǒng) 計學(xué)中常將觀察指標(biāo)稱為變量。觀察指標(biāo)分為測量指標(biāo)和分類指標(biāo)。 觀察指標(biāo)必須在設(shè)計方案中有明確的定義和可靠的依據(jù)，不允許隨意 修 改。 主要指標(biāo)和次要指標(biāo) 主要指標(biāo)又稱主要終點 ,是與試驗?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的，能確切反映藥物 有效性或安全性的觀察指標(biāo)。通常主要指標(biāo)只有一個，如果存在多個主要 指標(biāo)時，應(yīng)該在設(shè)計方案中，考慮控制Ⅰ類錯誤的方法。主要指標(biāo)應(yīng)根據(jù) 2 試驗?zāi)康倪x擇易于量化、客觀性強、重復(fù)性高，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公 認的標(biāo)準。主要指標(biāo)必須在臨床試驗前確定，并用于試驗樣本量的估計。 次要指標(biāo)是指與試驗?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)。在試驗方案中，也需明 確次要指標(biāo)的定義，并對這些指標(biāo)在解釋試驗結(jié)果時的 作用以及相對重要 性加以說明。次要指標(biāo)數(shù)目也應(yīng)當(dāng)是有限的，并且能回答與試驗?zāi)康南嚓P(guān) 的問題。 復(fù)合指標(biāo) 當(dāng)難以確定單一的主要指標(biāo)時，可按預(yù)先確定的計算方法，將多個指 標(biāo)組合構(gòu)成一個復(fù)合指標(biāo)。如臨床上采用的量表就是一種復(fù)合指標(biāo)。復(fù)合 指標(biāo)被用作主要指標(biāo)時，組成這個復(fù)合指標(biāo)的單個指標(biāo)如果有臨床意義， 也可以同時單獨進行分析。 全局評價指標(biāo) 全局評價指標(biāo)是將客觀指標(biāo)和研究者對受試者療效的總印象有機結(jié)合 的綜合指標(biāo)，它通常是有序等級指標(biāo)。用全局評價指標(biāo)來評價某個治療的 總體有效性或安全 性，一般都有一定的主觀成份。如果必須將其定義為主 要指標(biāo)時，應(yīng)在試驗方案中有明確判斷等級的依據(jù)和理由。全局評價指標(biāo) 中的客觀指標(biāo)一般應(yīng)該同時單獨作為主要指標(biāo)進行分析。 替代指標(biāo) 替代指標(biāo)是指在直接測定臨床效果不可能時，用于間接反映臨床效果 的觀察指標(biāo)。替代指標(biāo)所提供的用于臨床效果評價的證據(jù)的強度取決于： 1） 替代指標(biāo)與試驗?zāi)康脑谏飳W(xué)上相關(guān)性的大?。?2）在流行病學(xué)研究中替代 3 指標(biāo)對臨床試驗結(jié)果的預(yù)測價值； 3）從臨床試驗中獲得的藥物對替代指標(biāo) 的影響程度與藥物對 臨床試驗結(jié)果的影響程度相一致的證據(jù)。 測量指標(biāo)轉(zhuǎn)換為分類指標(biāo) 根據(jù)臨床評價的需要，有時需將測量指標(biāo)轉(zhuǎn)換為二分類或多分類的分 類指標(biāo)，如：根據(jù)一個測量指標(biāo)改變程度等于或超過某一數(shù)值時作為分類 的定義。分類指標(biāo)的定義應(yīng)在試驗方案中明確規(guī)定。由測量指標(biāo)轉(zhuǎn)換為分 類指標(biāo)通常會喪失部分信息，由此導(dǎo)致檢驗效能的降低應(yīng)當(dāng)在估計樣本量 時加以考慮。 （三）偏倚的控制 偏倚又稱偏性，是指在設(shè)計臨床試驗方案、執(zhí)行臨床試驗、分析評價 臨床試驗結(jié)果時，有關(guān)影響因素所致的系統(tǒng)誤差，致使療效或安全性評價 偏離真 值。偏倚會干擾臨床試驗得出正確的結(jié)論，在臨床試驗的全過程中 均須防范其發(fā)生。隨機化和盲法是控制偏倚的重要措施。 隨機化 隨機化是使臨床試驗中的受試者有同等的機會被分配到試驗組或?qū)φ? 組中，而不受研究者和 /或受試者主觀意愿的影響，可以使各處理組的各種 影響因素（包括已知和未知的因素）分布趨于相似。隨機化包括分組隨機 和試驗順序隨機，與盲法合用，有助于避免因處理分配的可預(yù)測，在受試 者的選擇和分組時可能導(dǎo)致的偏倚。 臨床試驗中可采用分層、區(qū)組隨機化方法。分層隨機化有助于保持層 內(nèi)的均衡性， 特別在多中心臨床試驗中，中心就是一個分層因素。另外為 了使各層趨于均衡，避免產(chǎn)生混雜偏倚，按照基線資料中的重要預(yù)后因素 4 （如病癥的嚴重程度）等進行分層，對促使層內(nèi)的均衡安排是很有價值的。 區(qū)組隨機化有助于減少季節(jié)、疾病流行等因素對療效的影響。區(qū)組的大小 要適當(dāng)，太大易造成組間不均衡，太小則易造成同一區(qū)組內(nèi)受試者分組的 可猜測性。研究者及其有關(guān)人員應(yīng)對區(qū)組的大小保持盲態(tài)。 當(dāng)樣本量、分層因素及區(qū)組大小決定后，由試驗統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員在計 算機上使用統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機分配表。臨床試 驗的隨機分配表就是用文件 形式寫出對受試者的處理安排，即處理（或在交叉試驗中的處理順序）的 序列表。隨機分配表必須有可以重新產(chǎn)生的能力，即當(dāng)產(chǎn)生隨機數(shù)的初值、 分層、區(qū)組決定后能使這組隨機數(shù)重新產(chǎn)生。 試驗用藥物應(yīng)根據(jù)試驗統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機分配表進行編碼， 以達到隨機化的要求，受試者應(yīng)嚴格按照試驗用藥物編號的順序入組，不 得隨意變動，否則會破壞隨機化效果。隨機化的方法和過程應(yīng)在試驗方案 中闡明，但使人容易猜測分組的隨機化的細節(jié)（如區(qū)組長度等）不應(yīng)包含 在試驗方案中。 盲法 盲法 是為了控制臨床試驗過程中和解釋結(jié)果時產(chǎn)生偏倚的措施之一。 這些偏倚可能來自于多個方面，如由于對治療的了解而對受試者的分組進 行選擇、受試者對治療的態(tài)度、研究者對安全有效性的評價、對脫落病例 的處理以及在結(jié)果分析中剔除的數(shù)據(jù)等。 根據(jù)設(shè)盲程度的不同，盲法分為雙盲、單盲和非盲。如條件許可，應(yīng) 盡可能采用雙盲試驗，尤其在試驗的主要變量易受主觀因素干擾時。如果 雙盲不可行，則應(yīng)優(yōu)先考慮單盲試驗。在某些特殊情況下，由于一些原因 5 而無法進行盲法試驗時，可考慮進行非盲的臨床試驗。無論是 采用單盲或 非盲的臨床試驗，均應(yīng)制訂相應(yīng)的控制試驗偏倚的措施，使已知的偏倚來 源達到最小。例如，主要指標(biāo)應(yīng)盡可能客觀，采用信封隨機法入選受試者， 參與療效與安全性評價的研究者在試驗過程中盡量處于盲態(tài)。采用不同設(shè) 盲方法的理由，以及通過其它方法使偏倚達到最小的措施，均應(yīng)在試驗方 案中說明。 盲法的原則應(yīng)自始至終地貫徹于整個試驗之中。雙盲臨床試驗中，從 隨機數(shù)的產(chǎn)生、試驗用藥物的編碼、受試者入組用藥、試驗結(jié)果的記錄和 評價、試驗過程的監(jiān)查、數(shù)據(jù)管理直至統(tǒng)計分析，都必須保持盲態(tài)。監(jiān)查 員必須自始 至終保持盲態(tài)。如果發(fā)生了任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露， 并影響了該試驗結(jié)果的客觀性，則該試驗將被視作無效。 為使雙盲臨床試驗得以順利實施，還必須注意以下幾個問題。 安慰劑：在雙盲臨床試驗中，應(yīng)保證所提供的安慰劑與所模擬的藥物 在劑型、外觀、氣味等方面完全一致，并不含有任何有效成份。 雙模擬技術(shù)：臨床試驗中，當(dāng)試驗藥和對照藥外觀不一致時，可為試 驗藥和對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與 給藥方法上的一致。這一技術(shù)有時也會使用藥計劃較難實施，以至影響受 試者的依從性。 膠囊技術(shù)：為達到雙盲的目的，可將試驗用藥（包括試驗藥、對照藥、 安慰劑）分別裝入外觀相同的膠囊。但應(yīng)首先證明藥物在裝入膠囊后與原 劑型藥物生物等效。 6 藥物編盲與盲底保存：由不參與臨床試驗的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機分 配表對試驗用藥物進行分配編碼的過程稱為藥物編盲。隨機數(shù)、產(chǎn)生隨機 數(shù)的參數(shù)及試驗用藥物編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗的盲底。用于編盲的隨機 數(shù)產(chǎn)生時間應(yīng)盡量接近于藥物分配包裝的時間，編盲過程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督 措施和詳細的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，交臨床 試驗 負責(zé)單位和藥品注冊申請人分別保存。 應(yīng)急信件與緊急揭盲：從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面考慮，雙盲試驗應(yīng)為每一個 編盲號設(shè)置一份應(yīng)急信件，信件內(nèi)容為該編號的受試者所分入的組別及用 藥情況。應(yīng)急信件應(yīng)密封，隨相應(yīng)編號的試驗用藥物發(fā)往各臨床試驗單位， 由該單位負責(zé)保存，非必要