【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 應(yīng)當(dāng)用于分析安全性和療效結(jié)果。如果計(jì)劃中期分析，必須在方案中指明恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法。　　2）設(shè)計(jì)要求　　（1）抗菌譜的選擇　臨床試驗(yàn)對(duì)于抗菌譜的選擇應(yīng)當(dāng)以臨床前藥理學(xué)試驗(yàn)為依據(jù)，應(yīng)當(dāng)選擇藥物能產(chǎn)生抗菌作用的菌譜。?。?）病種選擇及確定依據(jù)　　抗菌藥物所涉及的病種是指特定部位的由特定細(xì)菌引起的感染，如急性咽炎、扁桃體炎、支氣管炎、社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎等，試驗(yàn)時(shí)要根據(jù)臨床前藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、人體藥代動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)等研究的結(jié)果來綜合判定后選擇病種，并說明依據(jù)。 　 早期的臨床試驗(yàn)往往具有不確定性，所探索的范圍比較廣泛，而后期的臨床試驗(yàn)則具有比較清晰的目的和目標(biāo)?！　　。?）研究人群及受試者選擇　　①研究人群選擇　　　為了保證臨床試驗(yàn)的受試者為同質(zhì)人群，對(duì)研究人群有一定的選擇。一般而言，將來可能使用藥物的人群都應(yīng)該納入試驗(yàn)，但是，在臨床試驗(yàn)的早期，兒童患者、老年患者及妊娠患者暫不作為研究人群?！　　?duì)于期望用于兒童患者的藥物，如果已經(jīng)能夠充分證明藥物在成人中的效果，且兒童和成人中疾病的病理生理和微生物學(xué)相同時(shí)，可考慮不在兒童中再次進(jìn)行臨床試驗(yàn)。否則，應(yīng)在適宜的年齡組中對(duì)其進(jìn)行研究，且應(yīng)從高年齡組開始，然后擴(kuò)大到低年齡組，再至嬰兒?！　∮捎谒幬镌诶夏昊颊咧型a(chǎn)生與年輕患者中顯著不同的作用，因此，在多數(shù)情況下，65歲以上的患者應(yīng)在受試者中占一定的比例?！　　≡诤币姷那闆r下，如果必須選擇妊娠婦女進(jìn)行臨床試驗(yàn)，則必須特別注意隨妊娠生理變化基線實(shí)驗(yàn)室參數(shù)所發(fā)生的變化，必須要考慮給予患者其他保護(hù)措施，積極獲取有關(guān)妊娠婦女和胎兒安全性信息，包括隨訪至分娩并查明胎兒和新生兒的結(jié)果?！　　、谑茉囌哌x擇　　在確定了研究人群后，需要針對(duì)各個(gè)人群建立相應(yīng)的選擇標(biāo)準(zhǔn)，包括入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)和終止標(biāo)準(zhǔn)，以使受試者與預(yù)期的患者人群非常相近。一般情況下，這些標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容應(yīng)參考以下要求：?、?入選標(biāo)準(zhǔn)　，經(jīng)過臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及X線檢查等而確診為患有細(xì)菌性感染需要進(jìn)行抗菌藥物治療者?！?，或曾用過抗菌藥物但仍有明顯的感染指征者?！　。?0歲，性別不限?！　⒛I、心血管及造血系統(tǒng)疾患?！　　??！　　。阌谟^察并隨時(shí)調(diào)整劑量和處理可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，受試者一般應(yīng)為住院患者，部分依從性較好的門診患者也可入選?！。鶕?jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并緊密結(jié)合臨床前研究，推測(cè)的可能病原菌應(yīng)在試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物的抗菌譜范圍內(nèi)，且根據(jù)具體病種的不同，病原菌培養(yǎng)應(yīng)達(dá)到一定的要求。例如，對(duì)于淋病，其細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率必須達(dá)到100％，而對(duì)于一些復(fù)雜的慢性感染急性發(fā)作等，則需要如實(shí)反映實(shí)際結(jié)果即可?！　〔≡囵B(yǎng)必須遵照標(biāo)準(zhǔn)程序和規(guī)范操作，如實(shí)地反映臨床的具體情況。應(yīng)特別注意培養(yǎng)所得的細(xì)菌種類及株數(shù)是最終確定適應(yīng)癥的重要參數(shù)，也是說明書的重要撰寫依據(jù)。　?！　！　　、?排除標(biāo)準(zhǔn)　一般情況下，有以下任何原因的患者應(yīng)當(dāng)從臨床試驗(yàn)中排除，具體取決于所試驗(yàn)的藥物：　，或者已知或懷疑對(duì)所研究的藥物或同類藥物相關(guān)品種有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者?！　　！　??！　！　?。　　　，研究者認(rèn)為將無法評(píng)價(jià)療效或不大可能完成預(yù)期的療程和隨訪的患者?！　！　　、?剔除標(biāo)準(zhǔn)　　有以下情況者，一般應(yīng)予以剔除：　　??；　　??；　　?。弧　　。毙愿腥拘∮?2小時(shí)）者；??；　　?。弧。弧。弧　　、?中止標(biāo)準(zhǔn)　　　受試者在試驗(yàn)過程中發(fā)生以下情況，則必須中止試驗(yàn)。具體為：　　，應(yīng)納入不良事件分析；　　　，應(yīng)納入療效和不良事件分析；　　?。?)試驗(yàn)藥物和給藥方案?、?試驗(yàn)藥物　　臨床試驗(yàn)應(yīng)明確說明試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的名稱、規(guī)格、來源、批號(hào)、有效期、貯藏條件和檢驗(yàn)情況，需要同時(shí)說明對(duì)照藥物的選擇依據(jù)。　除非沒有任何治療用藥，不宜選擇安慰劑作為對(duì)照藥物?！　?②給藥方案?、?給藥途徑和方法　試驗(yàn)藥給藥方案的選擇應(yīng)當(dāng)考慮藥學(xué)、微生物學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)以及所研究的疾病和試驗(yàn)人群等方面的研究結(jié)果?！　　?yīng)當(dāng)明確表明試驗(yàn)藥的給藥途徑和具體給藥方法，給藥方法應(yīng)結(jié)合藥物劑型來詳細(xì)描述?？诜盟帒?yīng)規(guī)定餐前或餐后服藥，并注明可能影響胃腸道動(dòng)力和吸收因而不宜同時(shí)服用的藥物。肌肉注射/靜脈給藥（滴注或注射）應(yīng)詳細(xì)說明藥物的配制情況，明確給藥部位，靜脈給藥應(yīng)注明給藥持續(xù)時(shí)間?！　　?yīng)嚴(yán)格按照對(duì)照藥物說明書的要求使用對(duì)照藥物，不能改變其用法用量?！　　、?給藥劑量、次數(shù)和療程　應(yīng)當(dāng)明確試驗(yàn)藥物的單次給藥劑量、每日給藥次數(shù)和療程。　　?、? 中止給藥　　在完成預(yù)定的療程前終止試驗(yàn)藥或?qū)φ账帟r(shí)，要詳細(xì)記錄理由，并應(yīng)盡可能記錄該患者在終止治療后的病程經(jīng)過?！　　、?合并用藥　　抗菌藥物臨床試驗(yàn)中可以合并使用對(duì)癥治療用藥，但需要詳細(xì)注明用藥情況。　抗菌藥物臨床試驗(yàn)中不得合并使用其他抗菌藥物，以及有可能增加抗菌藥物抗菌作用的對(duì)癥治療用藥?！?5) 觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間　抗菌藥物的觀察指標(biāo)包括藥物對(duì)細(xì)菌的抗菌作用的指標(biāo)和受試者的臨床療效的判斷，即臨床表現(xiàn)和病原檢查。此外還應(yīng)注意觀察不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。觀察指標(biāo)以客觀指標(biāo)為依據(jù)。?、倥R床觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間?、?本次感染的癥狀、體征，特別是與細(xì)菌感染密切相關(guān)的癥狀、體征；　Ⅱ.有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查；　、尿常規(guī),根據(jù)需要測(cè)定糞常規(guī)等?！。貉蛩氐?BUN)/血尿素（Urea）、肌酐(Cr)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬酰氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、r－谷酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、血清總膽紅素(TBiI)、直接膽紅素（DBiL）、血清堿性磷酸酶(ALP)及其他根據(jù)需要確定的各項(xiàng)檢驗(yàn)?！　　?、超聲波檢查、心電圖檢查、胸部或其他部位影像學(xué)檢查以及根據(jù)不同感染和不同病變部位需要進(jìn)行的檢查項(xiàng)目?！。焊鶕?jù)臨床前藥理毒理學(xué)研究結(jié)果認(rèn)為需要進(jìn)行檢查的項(xiàng)目?！∩鲜霭Y狀及體征的觀察時(shí)間點(diǎn)為用藥前、治療期間、治療結(jié)束時(shí)（用藥結(jié)束后24小時(shí)內(nèi)）和隨訪期間?！∩鲜龀Ｒ?guī)實(shí)驗(yàn)室檢查在給藥前、后各測(cè)一次。也可根據(jù)病情需要，隨時(shí)增加測(cè)定次數(shù)?！　√厥鈾z查應(yīng)根據(jù)需要確定檢查時(shí)間?！　⌒枰獜?qiáng)調(diào)的是療程結(jié)束后，必須進(jìn)行隨訪，以便評(píng)價(jià)藥物的療效，確定臨床并發(fā)癥、復(fù)發(fā)或再感染，以及藥物引起的某些不良反應(yīng)。隨訪時(shí)間選擇應(yīng)該考慮被研究的疾病以及藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征。對(duì)于多數(shù)半衰期短的藥物而言，隨訪應(yīng)該安排在治療完成后數(shù)日內(nèi)進(jìn)行。如果藥物的半衰期長，治愈隨訪應(yīng)該安排在治療完成后多于1周或者2周內(nèi)進(jìn)行。對(duì)于可能有遠(yuǎn)期安全性問題的藥物，必須相應(yīng)延長隨訪期，以最大程度地保護(hù)受試者的利益?！、诩?xì)菌學(xué)檢查　用藥前及用藥結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以便了解細(xì)菌清除情況。必要時(shí)，在隨訪期也應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以便確定是否有復(fù)燃等。　各中心對(duì)其所得到的臨床分離株先進(jìn)行紙片法藥敏測(cè)定，并保管細(xì)菌至臨床試驗(yàn)結(jié)束后由中心實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一進(jìn)行鑒定和MIC測(cè)定。藥敏紙片的材料和實(shí)驗(yàn)方法必須符合標(biāo)準(zhǔn)要求?！。?）療效指標(biāo)　抗菌藥物的療效應(yīng)當(dāng)根據(jù)事先確定的臨床（癥狀、體征）、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等非微生物學(xué)指標(biāo)、微生物學(xué)指標(biāo)或其他恰當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)指標(biāo)來判斷最終的結(jié)果。　　　對(duì)于自愈性疾病，需要認(rèn)真評(píng)價(jià)癥狀和體征恢復(fù)的時(shí)限，以比較兩種方案的療效。對(duì)于慢性疾病，應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行特異性的評(píng)價(jià)?！　】咕幬锏寞熜е笜?biāo)如下：　　①臨床療效指標(biāo)　。標(biāo)如下