【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 分別描述。工藝參數(shù)描述可用工藝參數(shù)范圍表述。說(shuō)明變更前后的一致性情況。以表格列出主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)。說(shuō)明變更前后的一致性情況。大生產(chǎn)的擬定規(guī)模：制劑單位/批（口服制劑等）或灌裝前的溶液體積/批（溶液劑、注射劑等）。提供變更前的上市生產(chǎn)批量范圍、變更后擬定的大生產(chǎn)批量范圍。說(shuō)明變更前后批量的匹配性。應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【制法】規(guī)定的工藝路線和參數(shù)組織生產(chǎn)。對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【制法】未規(guī)定的工藝參數(shù)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。工藝參數(shù)的驗(yàn)證應(yīng)在變更前原定的范圍內(nèi)進(jìn)行。工藝驗(yàn)證內(nèi)容包括：批號(hào)，批量，設(shè)備的選擇和評(píng)估，工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍，分析方法，抽樣方法及計(jì)劃，工藝步驟的評(píng)估，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。三、質(zhì)量研究（一）質(zhì)量對(duì)比研究在生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究過(guò)程中應(yīng)開(kāi)展變更前后藥學(xué)的全面對(duì)比研究。應(yīng)根據(jù)當(dāng)前對(duì)中藥質(zhì)量控制的要求，結(jié)合劑型特點(diǎn)等選擇能充分反映藥品質(zhì)量的指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。應(yīng)制定中間體及制劑的指紋圖譜或特征圖譜，明確出膏率及含量測(cè)定的范圍，關(guān)注生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制一致性情況。處方含大毒藥味的，應(yīng)建立毒性成份檢測(cè)方法，并制定含量測(cè)定的范圍。以表格方式列出變更前后各3批樣品的質(zhì)量對(duì)比研究數(shù)據(jù)。結(jié)合質(zhì)量研究情況，分析變更前的藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。如變更前后處方工藝、原輔料、檢測(cè)項(xiàng)目、方法、限度均未發(fā)生變更，可不提供分析方法，但需要簡(jiǎn)要說(shuō)明變更前后各分析方法的一致性情況。如增加了專(zhuān)屬性和定量檢測(cè)的質(zhì)量控制指標(biāo)，以表格列出，逐項(xiàng)說(shuō)明。（二）檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)說(shuō)明與變更前原使用的飲片、有效成份、有效部位、提取物、輔料等的一致性，以及符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況。以表格列出變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。（三）對(duì)照品藥典對(duì)照品：來(lái)源、批號(hào)。自制對(duì)照品：簡(jiǎn)述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。四、制劑穩(wěn)定性研究以表格列出穩(wěn)定性研究總結(jié)，包括變更前后的試驗(yàn)樣品及研究?jī)?nèi)容。列出穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，并簡(jiǎn)要比較變更前后的穩(wěn)定性情況?；谀壳胺€(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期，并簡(jiǎn)要說(shuō)明與變更前的一致性或變化情況以及對(duì)說(shuō)明書(shū)中相關(guān)內(nèi)容的提示。附2化學(xué)原料藥生產(chǎn)場(chǎng)地變更藥學(xué)研究申報(bào)資料及要求一、基本信息（一）藥品名稱(chēng)原料藥的中英文通用名、化學(xué)名。（二）結(jié)構(gòu)原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量。（三）理化性質(zhì)原料藥的主要物理和化學(xué)性質(zhì)：性狀（如外觀、顏色、物理狀態(tài)），熔點(diǎn)或沸點(diǎn)，比旋度，溶解性，溶液pH，分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。二、生產(chǎn)信息（一）生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱(chēng)（一定要寫(xiě)全稱(chēng)）、地址以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、具體生產(chǎn)線。（二）生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制：按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。：按反應(yīng)路線簡(jiǎn)述各步反應(yīng)的反應(yīng)類(lèi)型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、酰化等），各步反應(yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱(chēng)，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）應(yīng)說(shuō)明。：提供主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)。：注明每批次的量（kg或g/批）。（三）物料控制生產(chǎn)用物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等）的質(zhì)量控制信息（包括來(lái)源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）。（四）關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度。（五）工藝驗(yàn)證簡(jiǎn)述變更后所進(jìn)行的工藝驗(yàn)證的概況，如時(shí)間、批數(shù)、規(guī)模、驗(yàn)證的參數(shù)等。（六）生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)說(shuō)明變更前后工藝參數(shù)、試劑等的對(duì)比情況及變更后工藝參數(shù)、試劑等的確定依據(jù)。提供變更后進(jìn)行的工藝研究與驗(yàn)證數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究與驗(yàn)證數(shù)據(jù)匯總表批號(hào)試制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等三、特性鑒定（一）結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)果。說(shuō)明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對(duì)照品的來(lái)源及純度。說(shuō)明多晶型的研究方法并提供相關(guān)結(jié)果。說(shuō)明溶劑化物/或水合物的研究方法并提供相關(guān)結(jié)果。說(shuō)明粒度檢查方法和控制要求。（二）雜質(zhì)說(shuō)明變更后的雜質(zhì)研究情況，包括是否有新雜質(zhì)產(chǎn)生及其結(jié)構(gòu)確證、安全性評(píng)估等研究資料。按下表列明已鑒定的雜質(zhì)：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱(chēng)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來(lái)源四、原料藥的控制（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下表方式提供終版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（方法不必詳細(xì)描述，可簡(jiǎn)述為高效液相色譜（HPLC），或中國(guó)藥典方法等）。檢查項(xiàng)目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘?jiān)６确植季推渌浚ǘ┓治龇椒ㄕf(shuō)明變更后分析方法。列明各色譜方法的色譜條件：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等。（三）分析方法的驗(yàn)證說(shuō)明變更后方法驗(yàn)證資料、未變更方法的方法轉(zhuǎn)移。按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果。示例如下：含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專(zhuān)屬性線性和范圍定量限準(zhǔn)確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性（四）批檢驗(yàn)報(bào)告三個(gè)連續(xù)批次（批號(hào)：）的檢驗(yàn)報(bào)告。（五）質(zhì)量對(duì)比研究提供變更前后樣品質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果。說(shuō)明質(zhì)量對(duì)比研究分析方法的一致性，若不一致需進(jìn)一步說(shuō)明分析方法或結(jié)果可比性的依據(jù)。五、對(duì)照品藥典對(duì)照品：說(shuō)明來(lái)源、批號(hào)。自制對(duì)照品：簡(jiǎn)述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。六、包裝材料和容器項(xiàng)目包裝容器包材類(lèi)型注包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)注：關(guān)于包材類(lèi)型，需寫(xiě)明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。七、穩(wěn)定性（一）變更后穩(wěn)定性研究總結(jié)提供變更前與變更后穩(wěn)定性對(duì)比研究數(shù)據(jù)、采用分析方法及可比性總結(jié)。批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量包裝試驗(yàn)類(lèi)型例如，加速或長(zhǎng)期試驗(yàn)試驗(yàn)條件計(jì)劃取樣點(diǎn)已完成的取樣點(diǎn)考察項(xiàng)目方法及限度（要求）試驗(yàn)結(jié)果性狀目視觀察，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。在0至月考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定。有關(guān)物質(zhì)HPLC法，%，%，%。在0至個(gè)月考察期間，%，%，%，未顯示出明顯的變化趨勢(shì)。含量HPLC法，%。在0至個(gè)月考察期間，%（最低值）%（最大值），未顯示出明顯的變化趨勢(shì)?！ǘ┥鲜泻蠓€(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案擬定貯存條件和有效期。附3化學(xué)藥品制劑生產(chǎn)場(chǎng)地變更藥學(xué)研究申報(bào)資料及要求一、劑型及產(chǎn)品組成說(shuō)明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成份在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過(guò)量加入的情況需給予說(shuō)明。對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成份用量過(guò)量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑如附帶專(zhuān)用溶劑，參照上表格方式列出專(zhuān)用溶劑的處方。說(shuō)明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。（一）制劑研究簡(jiǎn)要對(duì)與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如pH，離子強(qiáng)度，溶出度，再分散性，復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等進(jìn)行分析。新藥提供變更前生產(chǎn)藥品與變更后生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果，仿制藥提供變更后生產(chǎn)產(chǎn)品與參比制劑的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果，例如：（1）口服固體制劑的溶出度：樣品批號(hào)，對(duì)照藥品批號(hào)和生產(chǎn)廠，溶出條件，取樣點(diǎn)，比較結(jié)果。（2）有關(guān)物質(zhì)：樣品批號(hào)，對(duì)照藥品批號(hào)和生產(chǎn)廠，測(cè)定及計(jì)算方法，比較結(jié)果。（二）生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)說(shuō)明變更前后工藝參數(shù)的對(duì)比情況及變更后工藝參數(shù)的確定依據(jù)。匯總研發(fā)過(guò)程中代表性批次的樣品情況，包括：批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗(yàn)，用于生物等效性試驗(yàn)等）、分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)