【文章內(nèi)容簡介】 分別描述。工藝參數(shù)描述可用工藝參數(shù)范圍表述。說明變更前后的一致性情況。以表格列出主要和特殊設備的型號及技術參數(shù)。說明變更前后的一致性情況。大生產(chǎn)的擬定規(guī)模：制劑單位/批（口服制劑等）或灌裝前的溶液體積/批（溶液劑、注射劑等）。提供變更前的上市生產(chǎn)批量范圍、變更后擬定的大生產(chǎn)批量范圍。說明變更前后批量的匹配性。應按質(zhì)量標準【制法】規(guī)定的工藝路線和參數(shù)組織生產(chǎn)。對于質(zhì)量標準【制法】未規(guī)定的工藝參數(shù)應進行驗證。工藝參數(shù)的驗證應在變更前原定的范圍內(nèi)進行。工藝驗證內(nèi)容包括：批號，批量，設備的選擇和評估，工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍，分析方法，抽樣方法及計劃，工藝步驟的評估，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。三、質(zhì)量研究（一）質(zhì)量對比研究在生產(chǎn)場地變更研究過程中應開展變更前后藥學的全面對比研究。應根據(jù)當前對中藥質(zhì)量控制的要求，結合劑型特點等選擇能充分反映藥品質(zhì)量的指標進行質(zhì)量對比研究。應制定中間體及制劑的指紋圖譜或特征圖譜，明確出膏率及含量測定的范圍，關注生產(chǎn)場地變更前后生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制一致性情況。處方含大毒藥味的，應建立毒性成份檢測方法，并制定含量測定的范圍。以表格方式列出變更前后各3批樣品的質(zhì)量對比研究數(shù)據(jù)。結合質(zhì)量研究情況，分析變更前的藥品標準對產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。如變更前后處方工藝、原輔料、檢測項目、方法、限度均未發(fā)生變更，可不提供分析方法，但需要簡要說明變更前后各分析方法的一致性情況。如增加了專屬性和定量檢測的質(zhì)量控制指標，以表格列出，逐項說明。（二）檢驗報告書說明與變更前原使用的飲片、有效成份、有效部位、提取物、輔料等的一致性，以及符合質(zhì)量標準的情況。以表格列出變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品的檢驗報告。（三）對照品藥典對照品：來源、批號。自制對照品：簡述含量和純度標定的方法及結果。四、制劑穩(wěn)定性研究以表格列出穩(wěn)定性研究總結，包括變更前后的試驗樣品及研究內(nèi)容。列出穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，并簡要比較變更前后的穩(wěn)定性情況。基于目前穩(wěn)定性研究結果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期，并簡要說明與變更前的一致性或變化情況以及對說明書中相關內(nèi)容的提示。附2化學原料藥生產(chǎn)場地變更藥學研究申報資料及要求一、基本信息（一）藥品名稱原料藥的中英文通用名、化學名。（二）結構原料藥的結構式、分子式、分子量。（三）理化性質(zhì)原料藥的主要物理和化學性質(zhì)：性狀（如外觀、顏色、物理狀態(tài)），熔點或沸點，比旋度，溶解性，溶液pH，分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。二、生產(chǎn)信息（一）生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址以及生產(chǎn)場所的地址、具體生產(chǎn)線。（二）生產(chǎn)工藝和過程控制：按合成步驟提供工藝流程圖，標明工藝參數(shù)和所用溶劑。：按反應路線簡述各步反應的反應類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、酰化等），各步反應的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應條件（如高溫、高壓、深冷等）應說明。：提供主要和特殊設備的型號及技術參數(shù)。：注明每批次的量（kg或g/批）。（三）物料控制生產(chǎn)用物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等）的質(zhì)量控制信息（包括來源、質(zhì)量標準等）。（四）關鍵步驟和中間體的控制列出所有關鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度。（五）工藝驗證簡述變更后所進行的工藝驗證的概況，如時間、批數(shù)、規(guī)模、驗證的參數(shù)等。（六）生產(chǎn)工藝的開發(fā)說明變更前后工藝參數(shù)、試劑等的對比情況及變更后工藝參數(shù)、試劑等的確定依據(jù)。提供變更后進行的工藝研究與驗證數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究與驗證數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等三、特性鑒定（一）結構和理化性質(zhì)列出結構確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結果。說明結構確證用樣品的精制方法、純度，對照品的來源及純度。說明多晶型的研究方法并提供相關結果。說明溶劑化物/或水合物的研究方法并提供相關結果。說明粒度檢查方法和控制要求。（二）雜質(zhì)說明變更后的雜質(zhì)研究情況，包括是否有新雜質(zhì)產(chǎn)生及其結構確證、安全性評估等研究資料。按下表列明已鑒定的雜質(zhì)：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結構雜質(zhì)來源四、原料藥的控制（一）質(zhì)量標準按下表方式提供終版質(zhì)量標準（方法不必詳細描述，可簡述為高效液相色譜（HPLC），或中國藥典方法等）。檢查項目方法放行標準限度貨架期標準限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量（二）分析方法說明變更后分析方法。列明各色譜方法的色譜條件：有關物質(zhì)、殘留溶劑、含量等。（三）分析方法的驗證說明變更后方法驗證資料、未變更方法的方法轉(zhuǎn)移。按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結果。示例如下：含量測定方法學驗證總結項目驗證結果專屬性線性和范圍定量限準確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性（四）批檢驗報告三個連續(xù)批次（批號：）的檢驗報告。（五）質(zhì)量對比研究提供變更前后樣品質(zhì)量對比研究結果。說明質(zhì)量對比研究分析方法的一致性，若不一致需進一步說明分析方法或結果可比性的依據(jù)。五、對照品藥典對照品：說明來源、批號。自制對照品：簡述含量和純度標定的方法及結果。六、包裝材料和容器項目包裝容器包材類型注包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標準編號注：關于包材類型，需寫明結構材料、規(guī)格等。例如，復合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復合膜袋。七、穩(wěn)定性（一）變更后穩(wěn)定性研究總結提供變更前與變更后穩(wěn)定性對比研究數(shù)據(jù)、采用分析方法及可比性總結。批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量包裝試驗類型例如，加速或長期試驗試驗條件計劃取樣點已完成的取樣點考察項目方法及限度（要求）試驗結果性狀目視觀察，應符合質(zhì)量標準的規(guī)定。在0至月考察期間，各時間點均符合規(guī)定。有關物質(zhì)HPLC法，%，%，%。在0至個月考察期間，%，%，%，未顯示出明顯的變化趨勢。含量HPLC法，%。在0至個月考察期間，%（最低值）%（最大值），未顯示出明顯的變化趨勢?！ǘ┥鲜泻蠓€(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案擬定貯存條件和有效期。附3化學藥品制劑生產(chǎn)場地變更藥學研究申報資料及要求一、劑型及產(chǎn)品組成說明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成份在處方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。成份用量過量加入作用執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑如附帶專用溶劑，參照上表格方式列出專用溶劑的處方。說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。（一）制劑研究簡要對與制劑性能相關的理化性質(zhì)，如pH，離子強度，溶出度，再分散性，復溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學等進行分析。新藥提供變更前生產(chǎn)藥品與變更后生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量特性對比研究結果，仿制藥提供變更后生產(chǎn)產(chǎn)品與參比制劑的質(zhì)量特性對比研究結果，例如：（1）口服固體制劑的溶出度：樣品批號，對照藥品批號和生產(chǎn)廠，溶出條件，取樣點，比較結果。（2）有關物質(zhì)：樣品批號，對照藥品批號和生產(chǎn)廠，測定及計算方法，比較結果。（二）生產(chǎn)工藝的開發(fā)說明變更前后工藝參數(shù)的對比情況及變更后工藝參數(shù)的確定依據(jù)。匯總研發(fā)過程中代表性批次的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗，用于生物等效性試驗等）、分析結果（例如有關物質(zhì)