【正文】 及質(zhì)量控制在原料藥制備研究的過(guò)程中，中間體的研究和質(zhì)量控制是不可缺少的部分，其結(jié)果對(duì)原料藥制備工藝的穩(wěn)定具有重要意義，也可以為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息，同時(shí)也可以為結(jié)構(gòu)確證研究提供的重要依據(jù)，對(duì)中間體結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，可以為終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證起輔助作用（詳見(jiàn)原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）。在這個(gè)重復(fù)完善的過(guò)程中，積累充足的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)判斷工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義，同時(shí)也可以為質(zhì)量研究提供有關(guān)信息。一般來(lái)說(shuō)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面：（1）對(duì)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述；（2）要有具體的來(lái)源，包括生產(chǎn)廠家和簡(jiǎn)單的制備工藝；（3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對(duì)所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述；（4）如果需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng)，對(duì)其質(zhì)量應(yīng)有特別的要求，如：對(duì)于必須在干燥條件下進(jìn)行的反應(yīng)，需要對(duì)起始原料或試劑中的水分含量進(jìn)行嚴(yán)格的要求和控制；若起始原料為手性化合物，需要對(duì)對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度有一定的要求；（5）對(duì)于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑，應(yīng)對(duì)其精制方法進(jìn)行研究，這樣有利于對(duì)工藝和終產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行控制。2. 溶劑、試劑的選擇一般來(lái)說(shuō)應(yīng)選擇毒性較低的試劑；有機(jī)溶劑的選擇一般避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑，同時(shí)應(yīng)對(duì)所用試劑、溶劑的毒性進(jìn)行說(shuō)明，這樣有利于在生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行控制，也有利于勞動(dòng)保護(hù)。若所選擇的路線為創(chuàng)新路線，通過(guò)對(duì)現(xiàn)有的路線進(jìn)行分析，與文獻(xiàn)報(bào)道路線進(jìn)行比較，說(shuō)明采用該路線的理由；若使用文獻(xiàn)報(bào)道的路線，也要對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道路線進(jìn)行全面的比較、分析，這樣有利于研發(fā)者對(duì)此路線有較深入的理解和認(rèn)識(shí)。三、原料藥制備研究的一般內(nèi)容（一）工藝的選擇制備工藝選擇的目的是通過(guò)對(duì)擬合成的目標(biāo)化合物的文獻(xiàn)調(diào)研，設(shè)計(jì)或選擇合理的合成路線；對(duì)所選擇的路線進(jìn)行初步分析，對(duì)該化合物的國(guó)內(nèi)外研究情況、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況有一個(gè)總體的認(rèn)識(shí)；對(duì)所采用的工藝有一個(gè)初步的評(píng)價(jià)，也為獸藥的評(píng)價(jià)提供可靠依據(jù)，這個(gè)階段是原料藥制備工藝研究的必然階段。（三）制備目標(biāo)化合物：通過(guò)化學(xué)反應(yīng)、生物發(fā)酵或其他方法制備出質(zhì)量符合要求的目標(biāo)化合物，為產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量控制等藥學(xué)方面的研究，以及藥理毒理研究和臨床研究提供合格的樣品。本指導(dǎo)原則是一個(gè)通用的原則，適用于經(jīng)化學(xué)全合成或半合成以及從動(dòng)、植物中提取的獸用原料藥的研制，包括新獸藥、進(jìn)口獸藥和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的獸藥，經(jīng)微生物發(fā)酵得到的獸藥也可參考該指導(dǎo)原則的要求。+ + +① + + ? + + + + +限度 溶出量測(cè)定 項(xiàng)目 內(nèi)容再驗(yàn)證原則：根據(jù)改變的程度進(jìn)行相應(yīng)的再驗(yàn)證。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)參數(shù)的設(shè)置需根據(jù)被驗(yàn)證方法類型而定。氣相色譜法變動(dòng)因素有：不同廠牌或批號(hào)的色譜柱、固定相，不同類型的擔(dān)體，柱溫，進(jìn)樣口和檢測(cè)器溫度等。開(kāi)始研究分析方法時(shí)，就應(yīng)考慮其耐用性。（八）耐用性 范圍應(yīng)根據(jù)分析方法的具體應(yīng)用和線性、準(zhǔn)確度、精密度結(jié)果及要求確定。 范圍系指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測(cè)試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 數(shù)據(jù)要求：應(yīng)列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性圖。必要時(shí)，響應(yīng)信號(hào)可經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，再進(jìn)行線性回歸計(jì)算。一般以信噪比為10∶1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量進(jìn)行確定。 用一系列已知濃度的供試品進(jìn)行分析，試驗(yàn)出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃度或量。確定檢測(cè)限常用的方法如下。（四）檢測(cè)限不含被測(cè)成分的供試品，以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，均不得干擾測(cè)定。（三）專屬性專屬性系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正確測(cè)定出藥材、飲片、藥材提取物或制劑中被測(cè)成分的特性。在不同實(shí)驗(yàn)室由不同分析人員測(cè)定結(jié)果之間的精密度，稱為重現(xiàn)性。 用于定量測(cè)定的分析方法均應(yīng)考察方法的精密度。精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。（二） 精密度回收率%= 式中：A為供試品所含被測(cè)成分量；準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測(cè)試。二、方法驗(yàn)證的具體內(nèi)容（一）準(zhǔn)確度另外，在中藥制劑溶出度、釋放度等檢查中，其溶出量等檢測(cè)方法也應(yīng)作必要驗(yàn)證。性狀、鑒別、含量、pH值、無(wú)菌性狀、鑒別、含量、相對(duì)密度、乙醇量（流浸膏劑）、微生物限度性狀、鑒別、含量、相對(duì)密度、pH值、微生物限度性狀、鑒別、含量、溶散時(shí)限、水分性狀、鑒別、含量、崩解時(shí)限性狀、鑒別、含量、外觀均勻度、水分、粉末細(xì)度性狀、鑒別、含量、浸出物、霉變、蟲(chóng)蛀表中未列入的劑型的考察項(xiàng)目，見(jiàn)獸藥典附錄劑型項(xiàng)下有關(guān)要求。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限；若差別較大，則取其最短的為有效期。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。 長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近中藥、天然藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂中藥、天然藥物的有效期提供依據(jù)。25℃，%）進(jìn)行試驗(yàn)。2℃，相對(duì)濕度60%177。箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長(zhǎng)期使用。2℃，相對(duì)濕度60%177。2℃，相對(duì)濕度177。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃177。二、加速試驗(yàn)供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)要求用三批供試品進(jìn)行。（二）質(zhì)量控制中試研究過(guò)程中應(yīng)考察各關(guān)鍵工序的工藝參數(shù)及相關(guān)的檢測(cè)數(shù)據(jù)，注意建立中間體的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。以有效成分、有效部位為原料或以全生藥粉入藥的制劑，可適當(dāng)降低中試研究投料量，但均要達(dá)到中試研究的目的。由于藥品劑型不同，所用生產(chǎn)工藝、設(shè)備、生產(chǎn)車間條件以至輔料、包裝等都有很大差異，因此在中試研究中要結(jié)合劑型，特別要考慮如何適應(yīng)生產(chǎn)的特點(diǎn)開(kāi)展工作，注意以下問(wèn)題。二、中試研究的作用為保證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、穩(wěn)定性考察、藥理毒理和臨床研究結(jié)果的可靠，所用樣品都應(yīng)經(jīng)中試研究確定的工藝制備而成。采用新的包裝材料，或特定劑型，在包裝材料的選擇研究中除應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)需要進(jìn)行的項(xiàng)目外，還應(yīng)增加相應(yīng)的特殊考察項(xiàng)目。五、直接接觸藥品的包裝材料的選擇在選擇直接接觸藥品的包裝材料時(shí)應(yīng)對(duì)同類藥品及其包裝材料進(jìn)行相應(yīng)的文獻(xiàn)調(diào)研，證明選擇的可行性。（三）制劑技術(shù)與制劑設(shè)備制劑處方篩選、制劑成型均需在一定的制劑技術(shù)和設(shè)備條件下才能實(shí)現(xiàn)。評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)是客觀的、可量化的。應(yīng)提供詳細(xì)的制劑成型工藝流程與各工序技術(shù)條件試驗(yàn)依據(jù)等資料。四、制劑成型工藝研究制劑成型工藝研究是按照制劑處方研究的內(nèi)容，將經(jīng)制劑原料與輔料進(jìn)行加工處理，采用客觀、合理的評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行篩選，確定適宜的輔料、工藝和設(shè)備，制成一定的劑型并形成最終產(chǎn)品的過(guò)程。制劑處方篩選研究應(yīng)考慮以下因素：臨床用藥的要求、制劑原輔料性質(zhì)、劑型特點(diǎn)等。所用輔料應(yīng)符合藥用要求。以有效成分或有效部位為制劑原料的，應(yīng)加強(qiáng)其與輔料的相互作用的研究，必要時(shí)還應(yīng)了解其生物學(xué)性質(zhì)。一般在制劑處方確定之前，應(yīng)針對(duì)不同藥物劑型的特點(diǎn)及其制劑要求，進(jìn)行制劑處方前研究。，應(yīng)在對(duì)原劑型的應(yīng)用進(jìn)行全面、綜合評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上有針對(duì)性地進(jìn)行，充分闡述劑型改變的必要性和所選劑型的合理性。（二）需要注意的問(wèn)題。劑型的選擇應(yīng)主要考慮以下幾個(gè)方面：應(yīng)考慮不同劑型可能適應(yīng)于不同的臨床病癥需要，以及用藥對(duì)象的順應(yīng)性以及生理情況，如年齡、性別、體重等。二、劑型選擇（一） 選擇依據(jù)藥物必須制成適宜的劑型，采用一定的給藥途徑接觸或?qū)霗C(jī)體才能發(fā)揮療效。本指導(dǎo)原則主要闡述中藥、天然藥物劑型選擇的依據(jù)、制劑處方設(shè)計(jì)、制劑成型工藝研究、直接接觸藥品的包裝材料的選擇的基本內(nèi)容，并對(duì)以上研究提供技術(shù)指導(dǎo)。例如，因素、水平選擇不當(dāng)，樣本量不符合要求，指標(biāo)選擇不合理，評(píng)價(jià)方法不妥，適用對(duì)象不符等。在工藝優(yōu)化過(guò)程中盡可能地引入數(shù)理試驗(yàn)設(shè)計(jì)的思想和方法，積極采用先進(jìn)科學(xué)合理的設(shè)計(jì)方法以及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法等。在評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇上，應(yīng)結(jié)合品種的具體情況，探討能夠?qū)ζ浒踩⒂行?、質(zhì)量可控作出合理判斷的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)，必要時(shí)可采用生物學(xué)指標(biāo)等。在具體評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇上，應(yīng)結(jié)合中藥、天然藥物的特點(diǎn)，從化學(xué)成分、生物學(xué)指標(biāo)以及環(huán)保、工藝成本等多方面綜合考慮。還應(yīng)通過(guò)有針對(duì)性的試驗(yàn)，考察各步驟有關(guān)指標(biāo)的情況，以評(píng)價(jià)各步驟工藝的合理性，選擇可行的工藝條件，確定適宜的工藝參數(shù)，從而確保生產(chǎn)工藝和藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。（一）提取與純化工藝條件的優(yōu)化采用的提取方法不同，影響提取效果的因素有別，因此應(yīng)根據(jù)所采用的提取方法與設(shè)備，考慮影響因素的選擇和提取參數(shù)的確定。影響工藝的因素通常是多方面的，因此，工藝的優(yōu)選應(yīng)采用準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、具有代表性、可量化的綜合性評(píng)價(jià)指標(biāo)與合理的方法，對(duì)多因素、多水平同時(shí)進(jìn)行考察。不同的提取純化方法均有其特點(diǎn)與使用范圍，應(yīng)根據(jù)與治療作用相關(guān)的有效成分（或有效部位）的理化性質(zhì)，或藥效研究結(jié)果，或通過(guò)試驗(yàn)對(duì)比，選擇適宜的工藝路線與方法。在此基礎(chǔ)上，還要充分注意工藝的科學(xué)性與先進(jìn)性。中藥、天然藥物的提取、純化、濃縮、干燥等工藝的設(shè)計(jì)研究，既要遵循藥品研究的一般規(guī)律，注重對(duì)其個(gè)性特征的研究，又要根據(jù)用藥理論與經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)真分析處方組成與復(fù)方中各藥味的相互關(guān)系，參考各藥味所含成分的理化性質(zhì)和藥理作用，結(jié)合制劑工藝和大生產(chǎn)的實(shí)際以及對(duì)環(huán)境保護(hù)的要求，綜合各方面的因素后提出合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)指標(biāo)，確定工藝路線，優(yōu)選工藝條件。獸用中藥、天然藥物提取純化工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述獸用中藥、天然藥物提取純化工藝研究是指根據(jù)臨床用藥和制劑要求，用適宜的溶劑和方法從凈藥材中富集有效成分、除去雜質(zhì)的過(guò)程。（四） 粉碎是指將藥材加工成一定粒度的粉粒，其粒度的大小應(yīng)根據(jù)制劑生產(chǎn)需求確定。常用的方法有炒、炙、煨、煅、蒸、煮、燙、燉、制、水飛等。（二） 切制是指將凈藥材切成適于生產(chǎn)的片、段、塊等，其類型和規(guī)格應(yīng)綜合考慮藥材質(zhì)地、炮炙加工方法、制劑提取工藝等。（一）凈制即凈選加工，是藥材的初步加工過(guò)程。對(duì)于毒性較大的藥材應(yīng)提供自檢報(bào)告；涉及瀕危物種的藥材應(yīng)符合國(guó)家的有關(guān)規(guī)定，并特別注意來(lái)源的合法性。當(dāng)藥材質(zhì)量隨采收期不同而有明顯變化時(shí)，應(yīng)注意采收期。標(biāo)準(zhǔn)如有修訂，應(yīng)執(zhí)行修訂后的標(biāo)準(zhǔn)。為了保證制劑質(zhì)量，應(yīng)對(duì)制劑的原料進(jìn)行鑒定和檢驗(yàn)。獸藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則獸用中藥、天然藥物原料前處理技術(shù)指導(dǎo)原則一、 概述獸用中藥、天然藥物制劑的原料包括藥材、中藥飲片、提取物和有效成分。二、鑒定與檢驗(yàn)中藥材品種繁多，來(lái)源復(fù)雜，即使同一品種，由于產(chǎn)地、生態(tài)環(huán)境、栽培技術(shù)、加工方法等不同，其質(zhì)量也有明顯的差別；中藥飲片、提取物、有效成分等原料也可能存在一定的質(zhì)量問(wèn)題。無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的原料，應(yīng)自行制定該原料的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行鑒定與檢驗(yàn)。當(dāng)藥材質(zhì)量隨產(chǎn)地不同而有較大變化時(shí)，應(yīng)固定產(chǎn)地。完善后的標(biāo)準(zhǔn)可作為企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。在完成藥材的鑒定與檢驗(yàn)之后，應(yīng)根據(jù)處方對(duì)藥材的要求以及藥材質(zhì)地、特性的不同和提取方法的需要，對(duì)藥材進(jìn)行必要的炮制與加工，即凈制、切制、炮炙、粉碎等。常用的方法有挑選、風(fēng)選、水選、篩選、剪、切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞、抽、壓榨等。（三）炮炙是指將凈制、切制后的藥材進(jìn)行火制、水制或水火共制等。制定的炮炙方法應(yīng)具有科學(xué)性和可行性。含揮發(fā)性成分的藥材應(yīng)注意粉碎溫度；含糖或膠質(zhì)較高且柔軟的藥材應(yīng)注意粉碎方法；毒性藥材應(yīng)單獨(dú)粉碎。在提取、純化及后續(xù)的制劑過(guò)程中，濃縮、干燥也是必要的工藝環(huán)節(jié)，亦在本指導(dǎo)原則的涉及范疇之列。工藝路線的設(shè)計(jì)應(yīng)以保證其安全性和有效性為前提，一般應(yīng)考慮處方的特點(diǎn)和藥材的性質(zhì)，制劑的類型與臨床用藥要求，大生產(chǎn)的可行性與生產(chǎn)成本，以及環(huán)境保護(hù)的要求。中藥、天然藥物的純化應(yīng)依據(jù)中藥傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)或根據(jù)提取物中已確認(rèn)的一些有效成分的存在狀態(tài)、極性、溶解性等特性設(shè)計(jì)科學(xué)、合理、穩(wěn)定、可行的工藝，采用一系列純化技術(shù)盡可能多地富集有效成分，除去無(wú)效成分。三、工藝條件工藝路線初步確定后，對(duì)采用的工藝方法，應(yīng)進(jìn)行科學(xué)、合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)工藝條件進(jìn)行優(yōu)化。為了保證工藝的穩(wěn)定、減少批間質(zhì)量差異，應(yīng)固定工藝流程及相應(yīng)設(shè)備。一般應(yīng)考慮：擬制成的劑型與服用量、有效成分與去除成分的性質(zhì)、后續(xù)制劑成型工藝的需要、生產(chǎn)的可行性、環(huán)保問(wèn)題等。四、評(píng)價(jià)指標(biāo)工藝研究過(guò)程中，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果作出合理的判斷的評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)該是科學(xué)、客觀、可量化的。單方或復(fù)方提取、純化的評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)考慮其多成分作用的特點(diǎn)，既要重視傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)、組方理論，充分考慮藥物作用的物質(zhì)基礎(chǔ)不清楚的現(xiàn)狀；又要盡力改善制劑狀況，以滿足臨床用藥要求。五、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法工藝研究過(guò)程中，工藝條件的篩選和確定，可采用的具體實(shí)驗(yàn)方法有多種，如單因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法、多因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法等，多因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法又包括了正交設(shè)計(jì)法、均勻設(shè)計(jì)法、球面對(duì)稱設(shè)計(jì)法等等。但應(yīng)考慮方法適用的范圍，因素、水平設(shè)置的合理性，避免方法上的錯(cuò)誤。獸用中藥、天然藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述獸用中藥、天然藥物制劑研究是指將原料通過(guò)制劑技術(shù)制成適宜劑型的過(guò)程，應(yīng)根據(jù)臨床用藥需求、處方組成及劑型特點(diǎn)，結(jié)合提取、純化等工藝，以達(dá)到“高效、速效、長(zhǎng)效”， “劑量小、毒性小、副作用小” 和“生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏、攜帶、使用方便”的要求。在中藥、天然藥物制劑的研究中，鼓勵(lì)采用新技術(shù)、新工藝、新輔料。應(yīng)提供具有說(shuō)服力的文獻(xiàn)依據(jù)和（或）試驗(yàn)資料，充分闡述劑型選擇的科學(xué)性、合理性、必要性。在選擇劑型時(shí)需充分考慮其安全性，應(yīng)在比較劑型因素產(chǎn)生療效增益的同時(shí)，關(guān)注可能產(chǎn)生的安全隱患（包括毒性和副作用）。，應(yīng)特別關(guān)注其安全性、有效性、質(zhì)量可控性以及臨床需要，并提供充分的選擇數(shù)據(jù)。（一）制劑處方前研究制劑處方前研究是制劑成型研究的基礎(chǔ)，其目的是保證藥物的穩(wěn)定、有效，并使制劑處方和制劑工藝適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求。例如，用于制備固體制劑的原料，應(yīng)主要了解其溶解性、吸濕性、流動(dòng)性、穩(wěn)定性、可壓性、堆密度等內(nèi)容；用于制備口服液體制劑的原料，應(yīng)主要了解其溶解性、酸堿性、穩(wěn)定性以及嗅、味等內(nèi)容。在制劑成型工藝的研究中，應(yīng)重視輔料的選擇和新輔料的應(yīng)用。（三）制劑處方篩選研究制劑處方篩選研究，可根據(jù)藥物、輔料的性質(zhì)，結(jié)合劑型特點(diǎn)，采用科學(xué)、合理的評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行。如采用單因素比較法，正交