【正文】 及質(zhì)量控制在原料藥制備研究的過程中，中間體的研究和質(zhì)量控制是不可缺少的部分，其結(jié)果對原料藥制備工藝的穩(wěn)定具有重要意義，也可以為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息，同時也可以為結(jié)構(gòu)確證研究提供的重要依據(jù)，對中間體結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，可以為終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證起輔助作用（詳見原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）。在這個重復(fù)完善的過程中，積累充足的實驗數(shù)據(jù)對判斷工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義，同時也可以為質(zhì)量研究提供有關(guān)信息。一般來說內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點考慮以下幾個方面：（1）對名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述；（2）要有具體的來源，包括生產(chǎn)廠家和簡單的制備工藝；（3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述；（4）如果需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng)，對其質(zhì)量應(yīng)有特別的要求，如：對于必須在干燥條件下進(jìn)行的反應(yīng)，需要對起始原料或試劑中的水分含量進(jìn)行嚴(yán)格的要求和控制；若起始原料為手性化合物，需要對對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度有一定的要求；（5）對于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑，應(yīng)對其精制方法進(jìn)行研究，這樣有利于對工藝和終產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行控制。2. 溶劑、試劑的選擇一般來說應(yīng)選擇毒性較低的試劑；有機溶劑的選擇一般避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑，同時應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒性進(jìn)行說明，這樣有利于在生產(chǎn)過程中進(jìn)行控制，也有利于勞動保護(hù)。若所選擇的路線為創(chuàng)新路線，通過對現(xiàn)有的路線進(jìn)行分析，與文獻(xiàn)報道路線進(jìn)行比較，說明采用該路線的理由；若使用文獻(xiàn)報道的路線，也要對文獻(xiàn)報道路線進(jìn)行全面的比較、分析，這樣有利于研發(fā)者對此路線有較深入的理解和認(rèn)識。三、原料藥制備研究的一般內(nèi)容（一）工藝的選擇制備工藝選擇的目的是通過對擬合成的目標(biāo)化合物的文獻(xiàn)調(diào)研，設(shè)計或選擇合理的合成路線；對所選擇的路線進(jìn)行初步分析，對該化合物的國內(nèi)外研究情況、知識產(chǎn)權(quán)狀況有一個總體的認(rèn)識；對所采用的工藝有一個初步的評價，也為獸藥的評價提供可靠依據(jù)，這個階段是原料藥制備工藝研究的必然階段。（三）制備目標(biāo)化合物：通過化學(xué)反應(yīng)、生物發(fā)酵或其他方法制備出質(zhì)量符合要求的目標(biāo)化合物，為產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量控制等藥學(xué)方面的研究，以及藥理毒理研究和臨床研究提供合格的樣品。本指導(dǎo)原則是一個通用的原則，適用于經(jīng)化學(xué)全合成或半合成以及從動、植物中提取的獸用原料藥的研制，包括新獸藥、進(jìn)口獸藥和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的獸藥，經(jīng)微生物發(fā)酵得到的獸藥也可參考該指導(dǎo)原則的要求。+ + +① + + ? + + + + +限度 溶出量測定 項目 內(nèi)容再驗證原則：根據(jù)改變的程度進(jìn)行相應(yīng)的再驗證。系統(tǒng)適用性試驗參數(shù)的設(shè)置需根據(jù)被驗證方法類型而定。氣相色譜法變動因素有：不同廠牌或批號的色譜柱、固定相，不同類型的擔(dān)體，柱溫，進(jìn)樣口和檢測器溫度等。開始研究分析方法時，就應(yīng)考慮其耐用性。（八）耐用性 范圍應(yīng)根據(jù)分析方法的具體應(yīng)用和線性、準(zhǔn)確度、精密度結(jié)果及要求確定。 范圍系指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 數(shù)據(jù)要求：應(yīng)列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性圖。必要時，響應(yīng)信號可經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，再進(jìn)行線性回歸計算。一般以信噪比為10∶1時相應(yīng)的濃度或注入儀器的量進(jìn)行確定。 用一系列已知濃度的供試品進(jìn)行分析，試驗出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。確定檢測限常用的方法如下。（四）檢測限不含被測成分的供試品，以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，均不得干擾測定。（三）專屬性專屬性系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正確測定出藥材、飲片、藥材提取物或制劑中被測成分的特性。在不同實驗室由不同分析人員測定結(jié)果之間的精密度，稱為重現(xiàn)性。 用于定量測定的分析方法均應(yīng)考察方法的精密度。精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。（二） 精密度回收率%= 式中：A為供試品所含被測成分量；準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測試。二、方法驗證的具體內(nèi)容（一）準(zhǔn)確度另外，在中藥制劑溶出度、釋放度等檢查中，其溶出量等檢測方法也應(yīng)作必要驗證。性狀、鑒別、含量、pH值、無菌性狀、鑒別、含量、相對密度、乙醇量（流浸膏劑）、微生物限度性狀、鑒別、含量、相對密度、pH值、微生物限度性狀、鑒別、含量、溶散時限、水分性狀、鑒別、含量、崩解時限性狀、鑒別、含量、外觀均勻度、水分、粉末細(xì)度性狀、鑒別、含量、浸出物、霉變、蟲蛀表中未列入的劑型的考察項目，見獸藥典附錄劑型項下有關(guān)要求。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限；若差別較大，則取其最短的為有效期。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測。 長期試驗是在接近中藥、天然藥物的實際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂中藥、天然藥物的有效期提供依據(jù)。25℃，%）進(jìn)行試驗。2℃，相對濕度60%177。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用。2℃，相對濕度60%177。2℃，相對濕度177。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃177。二、加速試驗供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。加速試驗與長期試驗要求用三批供試品進(jìn)行。（二）質(zhì)量控制中試研究過程中應(yīng)考察各關(guān)鍵工序的工藝參數(shù)及相關(guān)的檢測數(shù)據(jù)，注意建立中間體的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。以有效成分、有效部位為原料或以全生藥粉入藥的制劑，可適當(dāng)降低中試研究投料量，但均要達(dá)到中試研究的目的。由于藥品劑型不同，所用生產(chǎn)工藝、設(shè)備、生產(chǎn)車間條件以至輔料、包裝等都有很大差異，因此在中試研究中要結(jié)合劑型，特別要考慮如何適應(yīng)生產(chǎn)的特點開展工作，注意以下問題。二、中試研究的作用為保證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、穩(wěn)定性考察、藥理毒理和臨床研究結(jié)果的可靠，所用樣品都應(yīng)經(jīng)中試研究確定的工藝制備而成。采用新的包裝材料，或特定劑型，在包裝材料的選擇研究中除應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性實驗需要進(jìn)行的項目外，還應(yīng)增加相應(yīng)的特殊考察項目。五、直接接觸藥品的包裝材料的選擇在選擇直接接觸藥品的包裝材料時應(yīng)對同類藥品及其包裝材料進(jìn)行相應(yīng)的文獻(xiàn)調(diào)研，證明選擇的可行性。（三）制劑技術(shù)與制劑設(shè)備制劑處方篩選、制劑成型均需在一定的制劑技術(shù)和設(shè)備條件下才能實現(xiàn)。評價指標(biāo)應(yīng)是客觀的、可量化的。應(yīng)提供詳細(xì)的制劑成型工藝流程與各工序技術(shù)條件試驗依據(jù)等資料。四、制劑成型工藝研究制劑成型工藝研究是按照制劑處方研究的內(nèi)容，將經(jīng)制劑原料與輔料進(jìn)行加工處理，采用客觀、合理的評價指標(biāo)進(jìn)行篩選，確定適宜的輔料、工藝和設(shè)備，制成一定的劑型并形成最終產(chǎn)品的過程。制劑處方篩選研究應(yīng)考慮以下因素：臨床用藥的要求、制劑原輔料性質(zhì)、劑型特點等。所用輔料應(yīng)符合藥用要求。以有效成分或有效部位為制劑原料的，應(yīng)加強其與輔料的相互作用的研究，必要時還應(yīng)了解其生物學(xué)性質(zhì)。一般在制劑處方確定之前，應(yīng)針對不同藥物劑型的特點及其制劑要求，進(jìn)行制劑處方前研究。，應(yīng)在對原劑型的應(yīng)用進(jìn)行全面、綜合評價的基礎(chǔ)上有針對性地進(jìn)行，充分闡述劑型改變的必要性和所選劑型的合理性。（二）需要注意的問題。劑型的選擇應(yīng)主要考慮以下幾個方面：應(yīng)考慮不同劑型可能適應(yīng)于不同的臨床病癥需要，以及用藥對象的順應(yīng)性以及生理情況，如年齡、性別、體重等。二、劑型選擇（一） 選擇依據(jù)藥物必須制成適宜的劑型，采用一定的給藥途徑接觸或?qū)霗C體才能發(fā)揮療效。本指導(dǎo)原則主要闡述中藥、天然藥物劑型選擇的依據(jù)、制劑處方設(shè)計、制劑成型工藝研究、直接接觸藥品的包裝材料的選擇的基本內(nèi)容，并對以上研究提供技術(shù)指導(dǎo)。例如，因素、水平選擇不當(dāng)，樣本量不符合要求，指標(biāo)選擇不合理，評價方法不妥，適用對象不符等。在工藝優(yōu)化過程中盡可能地引入數(shù)理試驗設(shè)計的思想和方法，積極采用先進(jìn)科學(xué)合理的設(shè)計方法以及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法等。在評價指標(biāo)的選擇上，應(yīng)結(jié)合品種的具體情況，探討能夠?qū)ζ浒踩?、有效、質(zhì)量可控作出合理判斷的綜合評價指標(biāo)，必要時可采用生物學(xué)指標(biāo)等。在具體評價指標(biāo)的選擇上，應(yīng)結(jié)合中藥、天然藥物的特點，從化學(xué)成分、生物學(xué)指標(biāo)以及環(huán)保、工藝成本等多方面綜合考慮。還應(yīng)通過有針對性的試驗，考察各步驟有關(guān)指標(biāo)的情況，以評價各步驟工藝的合理性，選擇可行的工藝條件，確定適宜的工藝參數(shù)，從而確保生產(chǎn)工藝和藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。（一）提取與純化工藝條件的優(yōu)化采用的提取方法不同，影響提取效果的因素有別，因此應(yīng)根據(jù)所采用的提取方法與設(shè)備，考慮影響因素的選擇和提取參數(shù)的確定。影響工藝的因素通常是多方面的，因此，工藝的優(yōu)選應(yīng)采用準(zhǔn)確、簡便、具有代表性、可量化的綜合性評價指標(biāo)與合理的方法，對多因素、多水平同時進(jìn)行考察。不同的提取純化方法均有其特點與使用范圍，應(yīng)根據(jù)與治療作用相關(guān)的有效成分（或有效部位）的理化性質(zhì)，或藥效研究結(jié)果，或通過試驗對比，選擇適宜的工藝路線與方法。在此基礎(chǔ)上，還要充分注意工藝的科學(xué)性與先進(jìn)性。中藥、天然藥物的提取、純化、濃縮、干燥等工藝的設(shè)計研究，既要遵循藥品研究的一般規(guī)律，注重對其個性特征的研究，又要根據(jù)用藥理論與經(jīng)驗，認(rèn)真分析處方組成與復(fù)方中各藥味的相互關(guān)系，參考各藥味所含成分的理化性質(zhì)和藥理作用，結(jié)合制劑工藝和大生產(chǎn)的實際以及對環(huán)境保護(hù)的要求，綜合各方面的因素后提出合理的試驗設(shè)計和評價指標(biāo)，確定工藝路線，優(yōu)選工藝條件。獸用中藥、天然藥物提取純化工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述獸用中藥、天然藥物提取純化工藝研究是指根據(jù)臨床用藥和制劑要求，用適宜的溶劑和方法從凈藥材中富集有效成分、除去雜質(zhì)的過程。（四） 粉碎是指將藥材加工成一定粒度的粉粒，其粒度的大小應(yīng)根據(jù)制劑生產(chǎn)需求確定。常用的方法有炒、炙、煨、煅、蒸、煮、燙、燉、制、水飛等。（二） 切制是指將凈藥材切成適于生產(chǎn)的片、段、塊等，其類型和規(guī)格應(yīng)綜合考慮藥材質(zhì)地、炮炙加工方法、制劑提取工藝等。（一）凈制即凈選加工，是藥材的初步加工過程。對于毒性較大的藥材應(yīng)提供自檢報告；涉及瀕危物種的藥材應(yīng)符合國家的有關(guān)規(guī)定，并特別注意來源的合法性。當(dāng)藥材質(zhì)量隨采收期不同而有明顯變化時，應(yīng)注意采收期。標(biāo)準(zhǔn)如有修訂，應(yīng)執(zhí)行修訂后的標(biāo)準(zhǔn)。為了保證制劑質(zhì)量，應(yīng)對制劑的原料進(jìn)行鑒定和檢驗。獸藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則獸用中藥、天然藥物原料前處理技術(shù)指導(dǎo)原則一、 概述獸用中藥、天然藥物制劑的原料包括藥材、中藥飲片、提取物和有效成分。二、鑒定與檢驗中藥材品種繁多，來源復(fù)雜，即使同一品種，由于產(chǎn)地、生態(tài)環(huán)境、栽培技術(shù)、加工方法等不同，其質(zhì)量也有明顯的差別；中藥飲片、提取物、有效成分等原料也可能存在一定的質(zhì)量問題。無法定標(biāo)準(zhǔn)的原料，應(yīng)自行制定該原料的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行鑒定與檢驗。當(dāng)藥材質(zhì)量隨產(chǎn)地不同而有較大變化時，應(yīng)固定產(chǎn)地。完善后的標(biāo)準(zhǔn)可作為企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。在完成藥材的鑒定與檢驗之后，應(yīng)根據(jù)處方對藥材的要求以及藥材質(zhì)地、特性的不同和提取方法的需要，對藥材進(jìn)行必要的炮制與加工，即凈制、切制、炮炙、粉碎等。常用的方法有挑選、風(fēng)選、水選、篩選、剪、切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞、抽、壓榨等。（三）炮炙是指將凈制、切制后的藥材進(jìn)行火制、水制或水火共制等。制定的炮炙方法應(yīng)具有科學(xué)性和可行性。含揮發(fā)性成分的藥材應(yīng)注意粉碎溫度；含糖或膠質(zhì)較高且柔軟的藥材應(yīng)注意粉碎方法；毒性藥材應(yīng)單獨粉碎。在提取、純化及后續(xù)的制劑過程中，濃縮、干燥也是必要的工藝環(huán)節(jié)，亦在本指導(dǎo)原則的涉及范疇之列。工藝路線的設(shè)計應(yīng)以保證其安全性和有效性為前提，一般應(yīng)考慮處方的特點和藥材的性質(zhì)，制劑的類型與臨床用藥要求，大生產(chǎn)的可行性與生產(chǎn)成本，以及環(huán)境保護(hù)的要求。中藥、天然藥物的純化應(yīng)依據(jù)中藥傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗或根據(jù)提取物中已確認(rèn)的一些有效成分的存在狀態(tài)、極性、溶解性等特性設(shè)計科學(xué)、合理、穩(wěn)定、可行的工藝，采用一系列純化技術(shù)盡可能多地富集有效成分，除去無效成分。三、工藝條件工藝路線初步確定后，對采用的工藝方法，應(yīng)進(jìn)行科學(xué)、合理的試驗設(shè)計，對工藝條件進(jìn)行優(yōu)化。為了保證工藝的穩(wěn)定、減少批間質(zhì)量差異，應(yīng)固定工藝流程及相應(yīng)設(shè)備。一般應(yīng)考慮：擬制成的劑型與服用量、有效成分與去除成分的性質(zhì)、后續(xù)制劑成型工藝的需要、生產(chǎn)的可行性、環(huán)保問題等。四、評價指標(biāo)工藝研究過程中，對試驗結(jié)果作出合理的判斷的評價指標(biāo)應(yīng)該是科學(xué)、客觀、可量化的。單方或復(fù)方提取、純化的評價指標(biāo)應(yīng)考慮其多成分作用的特點，既要重視傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗、組方理論，充分考慮藥物作用的物質(zhì)基礎(chǔ)不清楚的現(xiàn)狀；又要盡力改善制劑狀況，以滿足臨床用藥要求。五、實驗設(shè)計方法工藝研究過程中，工藝條件的篩選和確定，可采用的具體實驗方法有多種，如單因素實驗設(shè)計法、多因素實驗設(shè)計法等，多因素實驗設(shè)計法又包括了正交設(shè)計法、均勻設(shè)計法、球面對稱設(shè)計法等等。但應(yīng)考慮方法適用的范圍，因素、水平設(shè)置的合理性，避免方法上的錯誤。獸用中藥、天然藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述獸用中藥、天然藥物制劑研究是指將原料通過制劑技術(shù)制成適宜劑型的過程，應(yīng)根據(jù)臨床用藥需求、處方組成及劑型特點，結(jié)合提取、純化等工藝，以達(dá)到“高效、速效、長效”， “劑量小、毒性小、副作用小” 和“生產(chǎn)、運輸、貯藏、攜帶、使用方便”的要求。在中藥、天然藥物制劑的研究中，鼓勵采用新技術(shù)、新工藝、新輔料。應(yīng)提供具有說服力的文獻(xiàn)依據(jù)和（或）試驗資料，充分闡述劑型選擇的科學(xué)性、合理性、必要性。在選擇劑型時需充分考慮其安全性，應(yīng)在比較劑型因素產(chǎn)生療效增益的同時，關(guān)注可能產(chǎn)生的安全隱患（包括毒性和副作用）。，應(yīng)特別關(guān)注其安全性、有效性、質(zhì)量可控性以及臨床需要，并提供充分的選擇數(shù)據(jù)。（一）制劑處方前研究制劑處方前研究是制劑成型研究的基礎(chǔ)，其目的是保證藥物的穩(wěn)定、有效，并使制劑處方和制劑工藝適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求。例如，用于制備固體制劑的原料，應(yīng)主要了解其溶解性、吸濕性、流動性、穩(wěn)定性、可壓性、堆密度等內(nèi)容；用于制備口服液體制劑的原料，應(yīng)主要了解其溶解性、酸堿性、穩(wěn)定性以及嗅、味等內(nèi)容。在制劑成型工藝的研究中，應(yīng)重視輔料的選擇和新輔料的應(yīng)用。（三）制劑處方篩選研究制劑處方篩選研究，可根據(jù)藥物、輔料的性質(zhì)，結(jié)合劑型特點，采用科學(xué)、合理的評價指標(biāo)進(jìn)行。如采用單因素比較法，正交