【正文】 性、酸堿性、穩(wěn)定性以及嗅、味等內(nèi)容。（二）輔料的選擇輔料除具有賦予制劑成型的作用外，還可能改變藥物的理化性質(zhì)，調(diào)控藥物在體內(nèi)的釋放過程，影響甚至改變藥物的臨床療效、安全性和穩(wěn)定性等。在制劑成型工藝的研究中，應(yīng)重視輔料的選擇和新輔料的應(yīng)用。輔料選擇一般應(yīng)考慮以下原則：滿足制劑成型、穩(wěn)定的要求，不與藥物發(fā)生不良相互作用，避免影響獸藥的檢測。（三）制劑處方篩選研究制劑處方篩選研究，可根據(jù)藥物、輔料的性質(zhì)，結(jié)合劑型特點，采用科學(xué)、合理的評價指標(biāo)進(jìn)行。通過處方篩選研究，初步確定制劑處方組成，明確所用輔料的種類、型號、規(guī)格、用量等。如采用單因素比較法，正交設(shè)計、均勻設(shè)計或其他適宜的方法。通過劑型成型研究進(jìn)一步改進(jìn)和完善處方設(shè)計，最終確定制劑處方、制劑技術(shù)和設(shè)備。對單元操作或關(guān)鍵工藝應(yīng)進(jìn)行考察，以保證質(zhì)量的穩(wěn)定。在制劑過程中，對于含有有毒藥物以及用量小而活性強(qiáng)的藥物，應(yīng)特別注意其均勻性。制劑處方設(shè)計、輔料篩選、成型技術(shù)、制劑設(shè)備等的優(yōu)選應(yīng)根據(jù)不同藥物及其劑型的具體情況，選擇評價指標(biāo)，以進(jìn)行制劑性能與穩(wěn)定性評價。量化的評價指標(biāo)對處方設(shè)計、篩選、制劑生產(chǎn)具有重要意義。對于口服固體制劑，有時還需進(jìn)行溶出度的考察。在制劑研究過程中，特定的制劑技術(shù)和設(shè)備往往可能對成型工藝，以及所使用輔料的種類、用量產(chǎn)生很大影響，應(yīng)正確選用。先進(jìn)的制劑技術(shù)以及相應(yīng)的制劑設(shè)備，是提高制劑水平和產(chǎn)品質(zhì)量的重要方面，也應(yīng)予以關(guān)注。并結(jié)合藥品穩(wěn)定性研究進(jìn)行相應(yīng)的考察。在某些特殊情況或文獻(xiàn)資料不充分的情況下，應(yīng)加強(qiáng)藥品與直接接觸藥品的包裝材料的相容性考察。獸用中藥、天然藥物中試研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述獸用中藥、天然藥物的中試研究是指在實驗室完成系列工藝研究后，采用與生產(chǎn)基本相符的條件進(jìn)行工藝放大研究的過程。本指導(dǎo)原則為中試研究規(guī)模、批次、樣品質(zhì)量、中試場地、設(shè)備等相關(guān)內(nèi)容提供技術(shù)指導(dǎo)。通過中試研究，可發(fā)現(xiàn)工藝可行性、勞動保護(hù)、環(huán)保、生產(chǎn)成本等方面存在的問題，以降低藥品研發(fā)的風(fēng)險。中試樣品如用于臨床研究，應(yīng)當(dāng)在符合《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件的車間制備。（一）規(guī)模與批次投料量、半成品率、成品率是衡量中試研究可行性、穩(wěn)定性的重要指標(biāo)。裝量大于或等于100ml的液體制劑應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大中試規(guī)模。半成品率、成品率應(yīng)相對穩(wěn)定。申報臨床研究時，應(yīng)提供至少1批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù)，包括批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。與樣品含量測定相關(guān)的藥材，應(yīng)提供所用藥材及中試樣品含測成分含量數(shù)據(jù)，并計算轉(zhuǎn)移率。穩(wěn)定性試驗包括加速試驗與長期試驗。中藥制劑的供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況，靈活掌握。加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。由于放大試驗比大規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應(yīng)在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn)驗證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。 此項試驗是在超常的條件下進(jìn)行，其目的是通過加速中藥、天然藥物的化學(xué)或物理變化，探討其穩(wěn)定性，為中藥、天然藥物制劑的審評、工藝改進(jìn)、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。2℃，相對濕度75%177。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度177。5%，并能對真實溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即溫度30℃177。5%的情況下進(jìn)行加速試驗，時間仍為6個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃）。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。 對溫度特別敏感的中藥、天然藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保存使用，此類中藥制劑的加速試驗，可在溫度25℃177。10%的條件下進(jìn)行，時間為6個月。 合劑、酊劑、浸膏劑及流浸膏劑宜直接采用溫度30177。5%的條件進(jìn)行試驗，其他要求與上述相同。2%的條件（可用CH3COOH三、長期試驗供試品三批，市售包裝，在溫度25℃177。10%的條件下放置12個月。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個月、24個月、36個月取樣進(jìn)行檢測。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，可不作統(tǒng)計分析。 對溫度特別敏感的中藥、天然藥物制劑，長期試驗可在溫度6℃177。四、穩(wěn)定性重點考察項目主要劑型見附表。附表 型1. 藥材3. 散劑4. 顆粒劑5. 片劑6. 膠劑7. 丸劑8. 膠囊劑9. 合劑（口服液）10. 酊劑11. 流浸膏劑、浸膏劑12. 注射劑13. 灌注劑獸用中藥、天然藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則一、概述獸用中藥、天然藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證的目的是為了證明所采用的方法是否適合于相應(yīng)檢測的要求。方法驗證過程和結(jié)果均應(yīng)記載在獸藥標(biāo)準(zhǔn)起草說明或修訂說明中。 需驗證的分析項目有：鑒別試驗、限量檢查、含量測定以及中藥、天然藥物制劑中其他需控制成分（如殘留物、添加劑等）的測定。驗證內(nèi)容有：準(zhǔn)確度、精密度(包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性)、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍、耐用性和系統(tǒng)適用性等。附表中列出的分析項目和相應(yīng)的驗證內(nèi)容可供參考。 準(zhǔn)確度系指用該方法測定的結(jié)果與真實值或參考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。用于定量測定的分析方法均需做準(zhǔn)確度驗證。用實測值與供試品中含被測成分量之差，除以加入對照品量計算回收率。 B為加入對照品量；在加樣回收試驗中，應(yīng)注意對照品的加入量與供試品中被測成分含有量之和必須在標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍之內(nèi)；應(yīng)注意加入對照品的時間（供試品預(yù)處理前）；對照品的加入量要適當(dāng)，過小則引起較大的相對誤差，過大則干擾成分相對減少，真實性差。應(yīng)報告供試品取樣量、供試品中含有量、對照品加入量、測定結(jié)果和回收率(％)計算值，以及回收率(％)的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD％）或可信限。 精密度系指在規(guī)定的測試條件下，同一個均勻供試品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。精密度包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性。 在相同操作條件下，由一個分析人員在較短的間隔時間內(nèi)測定所得結(jié)果的精密度稱為重復(fù)性。變動因素為不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備等。當(dāng)分析方法將被法定標(biāo)準(zhǔn)采用時，應(yīng)進(jìn)行重現(xiàn)性試驗。應(yīng)注意重現(xiàn)性試驗用的樣品本身的質(zhì)量均勻性和貯存運輸中的環(huán)境影響因素，以免影響重現(xiàn)性結(jié)果。 均應(yīng)報告標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對標(biāo)準(zhǔn)偏差或可信限。鑒別、限量檢查、含量測定等方法均應(yīng)考察其專屬性。鑒別應(yīng)能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)分。顯微鑒別、色譜及光譜鑒別等應(yīng)附相應(yīng)的代表性圖像或圖譜。 以不含被測成分的供試品(除去含待測成分藥材或不含待測成分的模擬復(fù)方)試驗說明方法的專屬性。色譜法中的分離度應(yīng)符合要求，必要時可采用二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測，對色譜峰進(jìn)行定性檢查。 檢測限系指供試品中被測物能被檢測出的最低量?？捎糜诜莾x器分析方法，也可用于儀器分析方法。 僅適用于能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度供試品測出的信號與空白樣品測出的信號進(jìn)行比較，算出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。（五）定量限用于限量檢查的定量測定的分析方法均應(yīng)確定定量限。 常用信噪比法確定定量限。（六）線性線性系指在設(shè)計的范圍內(nèi)，測試結(jié)果與供試品中被測物濃度直接呈正比關(guān)系的程度。 應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測定線性關(guān)系。以測得的響應(yīng)信號作為被測物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。（七）范圍對于有毒的、具特殊功效或藥理作用的成分，其范圍應(yīng)大于被限定含量的區(qū)間。20％。 耐用性系指在測定條件有小的變動時，測定結(jié)果不受影響的承受程度，為使方法用于常規(guī)檢驗提供依據(jù)。如果測試條件要求苛刻，則應(yīng)在方法中寫明。液相色譜法中典型的變動因素有：流動相的組成比例或pH值，不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱，柱溫，流速及檢測波長等。薄層色譜的變動因素有：不同廠牌的薄層板，點樣方式及薄層展開時溫度及相對濕度的變化等。 經(jīng)試驗，應(yīng)說明小的變動能否通過設(shè)計的系統(tǒng)適用性試驗，以確保方法有效。系統(tǒng)適用性便是對整個系統(tǒng)進(jìn)行評估的指標(biāo)。色譜方法對分析設(shè)備、電子儀器的依賴程度較高，因此所有色譜方法均應(yīng)進(jìn)行該指標(biāo)驗證，并將系統(tǒng)適用性作為分析方法的組成部分。三、方法再驗證在某些情況下，如原藥提取工藝改變、制劑處方或工藝改變、分析方法改變等，均有必要對分析方法再次進(jìn)行全面或部分指標(biāo)的驗證，以保證分析方法可靠，這一過程稱為方法再驗證。當(dāng)原藥提取工藝或制劑工藝發(fā)生改變時，含量測定方法的專屬性就需要再進(jìn)行驗證，以證明含量測定方法中發(fā)生的成分變化對主成份的測定無干擾。當(dāng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中某一項目分析方法發(fā)生改變時，如采用高效液相色譜法測定含量時，檢測波長發(fā)生改變，則需要重新提供檢測限、專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性等相應(yīng)的方法學(xué)研究資料，證明修訂后分析方法的合理性、可行性。 檢驗項目和驗證內(nèi)容鑒別含量測定及定量? ? ? + + + ? ? ? + +? ? ? + + + ? ? ? + +獸用化學(xué)原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則A 獸用化學(xué)原料藥制備研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述獸用化學(xué)原料藥的制備是獸藥研究和開發(fā)的基礎(chǔ)，是獸藥研發(fā)的起始階段，其主要目的是為獸藥研發(fā)過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥，為質(zhì)量研究提供詳細(xì)的信息，為工業(yè)化生產(chǎn)提供穩(wěn)定、可行的生產(chǎn)工藝，為上市獸藥的生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。因此本指導(dǎo)原則只是給予獸藥研發(fā)者原料藥制備研究中應(yīng)關(guān)注的基本問題，可根據(jù)原料藥研發(fā)的實際情況，采用其他更有效的方法和手段，但是必須符合獸藥研發(fā)的規(guī)律，能夠科學(xué)、合理地解釋和處理獸藥研發(fā)中的問題。（二）設(shè)計合成路線：根據(jù)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)特性，參考國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，綜合分析，確定一條工藝簡單、成本合理、收率相對較高、終產(chǎn)品易于純化的合成路線。（四）結(jié)構(gòu)確證：經(jīng)過物理或化學(xué)的方法，準(zhǔn)確無誤地確證目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)（包含立體結(jié)構(gòu)）（參考原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）。（六）中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)：通過對中試、工業(yè)化生產(chǎn)工藝路線的研究，確定穩(wěn)定、可行的工藝，為獸藥的制劑生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。對于新的化學(xué)實體，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮起始原料獲得的難易程度、合成步驟的長短、收率的高低以及反應(yīng)的后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求等因素后，確定合理的合成路線；或者根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻(xiàn)報道，進(jìn)行綜合分析，確定適宜的合成方法。對于結(jié)構(gòu)已知的獸藥，通過文獻(xiàn)調(diào)研，對有關(guān)該獸藥制備的研究情況有一個全面的了解；對所選擇的路線從收率、成本、“三廢”處理、起始原料是否易得、是否適合工業(yè)化生產(chǎn)等方面進(jìn)行綜合分析，選擇相對合理的合成路線。（二）起始原料、試劑的選擇原則主要分為起始原料的選擇，溶劑、試劑的選擇，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)等三部分。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法，對具有手性中心的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映體異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時應(yīng)對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。有機(jī)溶劑選擇的詳細(xì)內(nèi)容請參閱化學(xué)獸藥有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。一般要求對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試放大過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。通常，在工藝路線穩(wěn)定的條件下，所采用的起始原料、試劑的質(zhì)量也應(yīng)相對穩(wěn)定。在獸藥研發(fā)過程中，原料藥的制備工藝研究是一個不斷探索和完善的動態(tài)過程，獸藥研發(fā)者需要對制備工藝不斷地進(jìn)行試驗，反復(fù)進(jìn)行優(yōu)化，以達(dá)到獲得一個可行、穩(wěn)定、收率較高、成本合理并適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。因此，在獸藥研發(fā)過程中，研發(fā)者應(yīng)積極主動收集有關(guān)的工藝研究數(shù)據(jù)，并盡可能提供充分的原料藥制備數(shù)據(jù)的報告，并對此進(jìn)行科學(xué)的分析，作出合理的結(jié)論，充分的數(shù)據(jù)報告也將有利于藥品評價者對原料藥制備工藝的評價，需要說明的是，數(shù)據(jù)的積累貫穿獸藥研發(fā)的整個過程。工藝數(shù)據(jù)報告一般分為臨床研究和生產(chǎn)研究兩個階段，可采用表格的形式進(jìn)行匯總，參考式樣見附件。一般來說，由于關(guān)鍵中間體對終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有一定的影響，因此對其質(zhì)量進(jìn)行控制有較大意義。對關(guān)鍵中間體、新結(jié)構(gòu)中間體質(zhì)量進(jìn)行控制，對工藝的穩(wěn)定性、終產(chǎn)品的質(zhì)量研究具有重要的意義。有時，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，有必要對已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。理化常數(shù)研究一般應(yīng)包括：熔點、沸點、比旋度、溶解性等，并與文獻(xiàn)報道的有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。結(jié)構(gòu)研究：如果因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要，應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較。結(jié)構(gòu)研究：一般來說應(yīng)進(jìn)行紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時進(jìn)行二維相關(guān)譜研究）和質(zhì)譜（包括高分辨質(zhì)譜）等的研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。質(zhì)量研究一般包括：性狀、異構(gòu)體（對于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關(guān)物質(zhì)、含量等。一般情況下應(yīng)對其理化常數(shù)進(jìn)行研究，并與文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較，同時還應(yīng)對其質(zhì)量進(jìn)行研究，并根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需要，提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)研究資料。質(zhì)量研究一般包括：采用TLC、HPLC 、GC 等方法，對其在反應(yīng)過程中進(jìn)行定量或定性控制。4. 中間體的再精制對于不符合標(biāo)準(zhǔn)的中間體，應(yīng)對其再精制的方法進(jìn)行研究。原料藥制備工藝優(yōu)化與中試放大的主要任務(wù)是：（1）考核實驗室提供的工藝路線在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)；（2）確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶劑的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)；（3）驗證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；（4）進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；（5）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法；（6）根據(jù)原材料、動力消耗和工時等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算；（7）提出“三廢”的處理方案；（8）提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。通過動、植物中提取的有效單體、通過微生物發(fā)酵得到的原料藥的實驗室研究、中試與合成獸藥基本相似，僅用提取、分離、純化等工序代替各步化學(xué)反應(yīng)。原料藥的中試的規(guī)模問題一直存在爭議，主要是因為不同獸藥規(guī)模的要求