已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)doc-在線瀏覽
2024-08-25 04:50本頁面
【正文】 變更應(yīng)保證其安全、有效及質(zhì)量可控?！ ∪绻|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于藥品質(zhì)量的可控性低，難以評估變更的影響，應(yīng)開展質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對藥品質(zhì)量的可控性?！ 。ㄈ┭芯坑脴悠芬蟆 ∫焉鲜兄兴幾兏难芯框?yàn)證應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品。變更前后藥品質(zhì)量比較研究，一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后3批樣品進(jìn)行?！ 。ㄋ模╆P(guān)聯(lián)變更的要求 變更申請可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情況的變更。為了敘述的方便，本指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。由于這些變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響程度可能不同，故總體上需按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行研究。（1）含大毒（劇毒）藥材的制劑；（2）含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的制劑；（3）含有分類為有毒藥材，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（4）含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。有毒藥材是指各版《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為有毒的藥材?！ ∪⒆兏幤芬?guī)格或包裝規(guī)格 規(guī)格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度等。變更藥品規(guī)格除上述不同劑型藥品規(guī)格變更外，還可能涉及藥品包裝中多劑量包裝、單劑量包裝等包裝規(guī)格的變更。 變更規(guī)格應(yīng)有科學(xué)、合理、必要的依據(jù)，應(yīng)遵循方便臨床用藥的原則，其規(guī)格需根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般應(yīng)在其臨床使用的用法用量范圍內(nèi)。 ?。ㄒ唬㊣ 類變更 此類變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，主要包括以下情形：只涉及藥品包裝中最小包裝藥品裝量的改變，如顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規(guī)格的變更；改變片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規(guī)格等。宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對變更規(guī)格后藥品與原規(guī)格藥品進(jìn)行比較性研究?！ 。峁┳兏昂筚|(zhì)量對比試驗(yàn)研究資料，質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較?！ 。ǘ箢愖兏 〈祟愖兏鼤鹚幱梦镔|(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，對于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研究資料，并根據(jù)研究情況進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究?！ ?，提供制劑處方研究資料?！ ！ 。峁┫嚓P(guān)的藥理毒理研究資料?！ ∷?、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料 變更藥品處方中已有藥用要求的輔料一般包括變更輔料種類、用量、來源、型號或級別等。變更涉及的輔料是否會影響制劑藥物溶出或釋放行為，或?yàn)橛绊懼苿w內(nèi)藥物吸收速度和程度的關(guān)鍵性輔料。對于不同特性制劑，輔料變更可能對藥品質(zhì)量、療效和安全性造成不同的影響。 ?。ㄒ唬耦愖兏 〈祟愖兏粫鹚幱梦镔|(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。但特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬于此類范疇。 此類變更情況較為復(fù)雜，無論何種變更，如果對藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，應(yīng)按照Ⅱ類或Ⅲ類變更要求?！ ！ ?。 ?！ 。ǘ蝾愖兏 〈祟愖兏鼘λ幱梦镔|(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大，如口服制劑中特性及功能顯著不同的輔料替代；增加或減少可能影響藥物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中滲透促進(jìn)劑的種類或用量改變；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變等。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。其中臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗(yàn)，用于多個病證的，每一個主要病證病例數(shù)不少于60對。對于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研究資料，并根據(jù)其結(jié)果，進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。除上述Ⅰ類變更相關(guān)工作外，一般還應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料： ?！ ?.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料?！ ∩a(chǎn)工藝的變更可能涉及中藥生產(chǎn)中前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥或制劑工藝的變更?！ ∩a(chǎn)工藝發(fā)生變更后，應(yīng)說明具體的變更情況（包括完整的生產(chǎn)工藝及過程控制情況），通過分析產(chǎn)品特性，如處方組成、適應(yīng)癥、臨床使用等情況，既往藥品注冊階段以及實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究和積累的數(shù)據(jù)，全面分析和評估變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的變化，以及此種變化對藥物有效性、安全性方面的影響，并按照本指導(dǎo)原則中要求較高的變更類別進(jìn)行相關(guān)工作?！ ∩a(chǎn)設(shè)備的變更，主要通過設(shè)備變更前后的比較，評估設(shè)備變更是否導(dǎo)致生產(chǎn)工藝路線、方法或參數(shù)等的變更，是否會導(dǎo)致藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的變化或影響藥
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