化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則-在線瀏覽
2024-09-15 21:13本頁面
【正文】 依據(jù)臨床研究的結(jié)果。原料藥生物學(xué)性質(zhì)對制劑研究有重要指導(dǎo)作用。如藥代動力學(xué)研究結(jié)果提示藥物口服吸收極差，可考慮選擇注射劑等劑型。相容性研究本相容性研究指藥物與輔料間及藥物與藥物間相互作用研究。后者主要是復(fù)方制劑研究中需要考慮的問題，實驗可參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實驗方法進(jìn)行。輔料可根據(jù)劑型的特點及藥品給藥途徑的需要進(jìn)行選擇，所用輔料不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用，不影響制劑的含量測定及有關(guān)物質(zhì)檢查。相容性研究藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。對于缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)的，可考慮進(jìn)行相容性研究。 如處方中使用了與藥物有相互作用的輔料，需要用實驗數(shù)據(jù)證明處方的合理性。輔料理化性質(zhì)的變化可能是輔料生產(chǎn)過程造成的，也可能與輔料供貨來源改變有關(guān)。了解輔料在上市藥品中的給藥途徑及其合理用量范圍是處方前研究工作的一項重要內(nèi)容，這些信息可以為處方設(shè)計提供科學(xué)的依據(jù)。對某些具有生理活性的輔料、超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持的輔料、改變給藥途徑的輔料，需進(jìn)行必要的安全性試驗。除各種劑型的基本處方組成外，有時還需要考慮藥物、輔料的性質(zhì)。對于某些穩(wěn)定性差的藥物，處方中可考慮使用適量的抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑等。經(jīng)制劑基本性能及穩(wěn)定性評價初步確定的處方，為后續(xù)相關(guān)體內(nèi)外研究提供了基礎(chǔ)。對研究過程中發(fā)現(xiàn)影響制劑質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效的重要因素，如原料藥或輔料的某些指標(biāo)，應(yīng)進(jìn)行控制，以保證藥品質(zhì)量和藥效。同樣，制備工藝的研究亦可采用此思路。制劑基本性能評價根據(jù)劑型的特點，從附表1中選擇影響制劑質(zhì)量的相關(guān)項目，進(jìn)行制劑的基本性能考察。例如，對液體制劑的pH值考察，可以設(shè)計不同pH值的系列處方，考察一定條件下制劑質(zhì)量的變化，以評價pH值對處方質(zhì)量及穩(wěn)定性的影響，初步確定處方的合理pH范圍。上述研究應(yīng)盡可能闡明對藥品處方有顯著性影響的因素，如原料藥的粒度、晶型、輔料的流動性、分子量、制劑的pH值等。例如，對帶有刻痕的可分割片劑，需要首先明確分割后劑量在臨床治療中的合理性，在此基礎(chǔ)上，對分割后片劑的含量均勻性進(jìn)行檢查，對分割后片劑的藥物溶出行為與完整片劑進(jìn)行比較，應(yīng)符合該片劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。根據(jù)外觀、pH值、藥物溶出或釋放行為、有關(guān)物質(zhì)及含量等制劑關(guān)鍵項目考察結(jié)果，篩選出相對滿意的處方。該處方制劑還需通過加速實驗及長期留樣穩(wěn)定性研究對處方進(jìn)行評價。例如，制劑給藥時擬使用專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑溶解、稀釋的（如靜脈注射用粉針和小針），還需要考慮對制劑與輸液等稀釋溶劑的配伍變化進(jìn)行研究，主要考察制劑的物理及化學(xué)穩(wěn)定性（如藥物吸附、沉淀、變色、含量下降、雜質(zhì)增加等）。又如，溶液劑藥物濃度很高或接近飽和，在溫度改變時藥物可能析出結(jié)晶，需要進(jìn)行低溫或凍融實驗。臨床前及臨床評價藥品申請人最終需要根據(jù)臨床前和臨床研究結(jié)果，對處方做出最終評價，這也是制劑處方篩選和優(yōu)化的重要環(huán)節(jié)。而對于緩釋、控釋制劑，經(jīng)皮給藥制劑等，藥代動力學(xué)研究結(jié)果是處方研究的重要依據(jù)。在完成有關(guān)臨床研究和主要穩(wěn)定性試驗后，必要時可根據(jù)研究結(jié)果對制劑處方進(jìn)行調(diào)整。 五、制劑工藝研究 制劑工藝研究是制劑研究的一項重要內(nèi)容，對保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定有重要作用，是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ)。制備工藝研究包括工藝設(shè)計、工藝研究和工藝放大三部分。（一）工藝設(shè)計可根據(jù)劑型的特點，結(jié)合已掌握的藥物理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)，設(shè)計幾種基本合理的制劑工藝。例如對濕不穩(wěn)定的原料藥，在注意對生產(chǎn)環(huán)境濕度控制的同時，制備工藝宜盡量避免水分的影響，可采用干法制粒、粉末直接壓片工藝等。（二）工藝研究工藝研究的目的是保證生產(chǎn)過程中藥品的質(zhì)量及其重現(xiàn)性。工藝研究的重點是確定影響制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立生產(chǎn)過程的控制指標(biāo)和工藝參數(shù)。如對普通片劑，原料藥和輔料粉碎、混合，濕顆粒的干燥以及壓片過程均可能對片劑質(zhì)量產(chǎn)生較大影響。在初步研究的基礎(chǔ)上，應(yīng)研究建立關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的控制指標(biāo)。根據(jù)研究結(jié)果，對工藝過程中關(guān)鍵環(huán)節(jié)建立控制指標(biāo)，這是保證制劑生產(chǎn)和藥品質(zhì)量穩(wěn)定的重要方法，也是工藝放大及向工業(yè)化生產(chǎn)過渡的重要參考。指標(biāo)的允許波動范圍應(yīng)由研究結(jié)果確定，并隨著對制備工藝研究的深入和完善不斷修訂，最終根據(jù)工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)有關(guān)數(shù)據(jù)確定合理范圍。研究數(shù)據(jù)的匯總和積累制劑工藝研究過程提供了豐富的實驗數(shù)據(jù)和信息。這些數(shù)據(jù)可為制劑工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。6）樣品檢驗報告。由于實驗室制劑設(shè)備、操作條件等與工業(yè)化生產(chǎn)的差別，實驗室建立的制劑工藝在工業(yè)化生產(chǎn)中常常會遇到問題。研究重點主要有兩方面，一是考察生產(chǎn)過程的主要環(huán)節(jié)，進(jìn)一步優(yōu)化工藝條件；二是確定適合工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備和生產(chǎn)方法，保證工藝放大后產(chǎn)品的質(zhì)量和重現(xiàn)性。如這些差別可能影響制劑的性能，則需要考慮進(jìn)行進(jìn)一步研究或改進(jìn)。包裝主要起物流、傳遞信息和物理防護(hù)的作用。包裝材料的選擇應(yīng)考慮以下方面：1）包裝材料需有助于保證制劑質(zhì)量在一定時間內(nèi)保持穩(wěn)定。2）包裝材料和制劑應(yīng)有良好的相容性，不與制劑發(fā)生不良相互作用。由于塑料類包裝材料中的增塑劑等在血漿、乳劑中更容易釋放，需要提供詳細(xì)的研究資料。例如，靜脈注射液等無菌制劑的內(nèi)包裝需滿足濕熱滅菌或輻射滅菌等工藝的的要求。內(nèi)包裝需從符合國家藥用包裝材料標(biāo)準(zhǔn)，并獲得藥用包裝材料和容器注冊證的材料中選擇。在文獻(xiàn)資料不充分，或采用新的包裝材料，或特定劑型等情況，需要進(jìn)行藥品與內(nèi)包裝的相容性考察。例如，對輸液及凝膠劑等，需注意考察容器的水蒸汽透過性能；對含乙醇的液體制劑，需要注意乙醇對包裝材料的影響。例如，滴眼液或靜脈輸液等包裝材料相容性研究結(jié)果顯示包材中釋放物的量低于公認(rèn)的安全范圍，且長期穩(wěn)定性實驗結(jié)果也證明這些釋放物水平在貯藏過程中基本恒定，可以不進(jìn)行該項目的檢查和控制。對不同制劑，應(yīng)根據(jù)影響
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