【正文】 試驗設(shè)計中考慮增加檢測時間點(diǎn)。2℃/60%RH177。中間條件為30℃177。5%RH，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點(diǎn)（如0、12月）。如長期試驗的放置條件為30℃177。5%RH，則無需進(jìn)行中間條件試驗。2℃/60%RH177。新原料藥或仿制原料藥在注冊申報時均應(yīng)包括至少6個月的試驗數(shù)據(jù)。目前尚無針對冷凍保存（20℃177。3℃或25℃177。對擬在20℃以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（20℃177。（三）長期試驗長期試驗是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及復(fù)驗期提供數(shù)據(jù)支持。長期試驗的放置條件通常為25℃177。5%RH和/或30℃177。5%RH，考察時間點(diǎn)應(yīng)能確定原料藥的穩(wěn)定性情況；如建議的復(fù)驗期為12個月以上，檢測頻率一般為第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直至復(fù)驗期。仿制原料藥長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、6個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其復(fù)驗期。3℃。擬冷凍保存原料藥的長期試驗條件為20℃177。對擬冷凍保存的原料藥，應(yīng)根據(jù)長期試驗放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其復(fù)驗期。（四）分析方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗所用的分析方法均需經(jīng)過方法學(xué)驗證，各項考察指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。（五）結(jié)果的分析評估穩(wěn)定性研究的最終目的是通過對至少3個批次的原料藥試驗及穩(wěn)定性資料的評估（包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗結(jié)果），建立適用于將來所有在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的所有批次原料藥的復(fù)驗期。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗原料藥有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則需通過統(tǒng)計分析的方法確定其復(fù)驗期。如果分析結(jié)果表明批次間變異較小，最好將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體評估。能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析是由降解反應(yīng)動力學(xué)的性質(zhì)決定的。各批次及合并批次（適當(dāng)時）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計方法進(jìn)行檢驗。如經(jīng)證明合理，在注冊申報時也可依據(jù)長期試驗條件下獲得的實測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實際觀察時間范圍外的復(fù)驗期。進(jìn)行評估不僅應(yīng)考慮活性成分的含量，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的水平和其他有關(guān)的質(zhì)量屬性。如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的復(fù)驗期，同時補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，并進(jìn)行直到建議復(fù)驗期的長期穩(wěn)定性研究。通常承諾批次的長期穩(wěn)定性試驗方案應(yīng)與申報批次的方案相同。對不能冷凍的原料藥應(yīng)有特殊的說明。應(yīng)在容器的標(biāo)簽上注明由穩(wěn)定性研究得出的復(fù)驗期計算的復(fù)驗日期。注冊申報時應(yīng)提供至少3個注冊批次制劑正式的穩(wěn)定性研究資料。如證明合理，新制劑3個注冊批次其中2批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另1批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)，但必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟。在條件許可的情況下，生產(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批次的原料藥。另外，在注冊申報時，除需遞交正式的穩(wěn)定性研究資料外，還可提供其他支持性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。所用分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，并能指示制劑的穩(wěn)定性特征。根據(jù)所有的穩(wěn)定性信息確定制劑貨架期的可接受標(biāo)準(zhǔn)。放行標(biāo)準(zhǔn)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)中抑菌防腐劑含量限度的差異，是在藥物研發(fā)階段經(jīng)對擬上市的最終處方（除抑菌劑濃度外）中抑菌防腐劑含量與其有效性之間相互關(guān)系的論證結(jié)果確定。（一）光穩(wěn)定性試驗制劑應(yīng)完全暴露進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗。該試驗一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止。D65是國際認(rèn)可的室外日光標(biāo)準(zhǔn)[ISO 10977(1993)]，ID65相當(dāng)于室內(nèi)間接日光標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)注意濾光除去低于320nm的發(fā)射光。至少應(yīng)采用1個申報注冊批次的樣品進(jìn)行試驗。有些制劑已經(jīng)證明其內(nèi)包裝完全避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進(jìn)行制劑的直接暴露試驗。研究者可根據(jù)制劑的使用方式，自行考慮設(shè)計并進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗。必要時，考察制劑對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。必要時，應(yīng)對配制或稀釋后使用的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性研究，為說明書/標(biāo)簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。對易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的制劑還應(yīng)考慮進(jìn)行低溫或凍融試驗。凍融試驗的每次循環(huán)是先于10～20℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。2℃/60%RH177。2℃/65%RH177。2℃/65%RH177。2℃/75%RH177。2℃/75%RH177。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，預(yù)計加速試驗結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮增加檢測時間點(diǎn)。2℃/60%RH177。中間條件為30℃177。5%RH，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點(diǎn)（如0、12月）。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的變化可能會在加速試驗條件下出現(xiàn)；另外，對某些劑型，“顯著變化”還包括：pH值不符合規(guī)定；12個劑量單位的溶出度不符合規(guī)定。2℃/65%RH177。長期試驗的放置條件通常為25℃177。5%RH和/或30℃177。5%RH；考察時間點(diǎn)應(yīng)能確定制劑的穩(wěn)定性情況。注冊申報時，新制劑長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期。（三）非滲透性或半滲透性容器包裝的制劑對采用非滲透性容器包裝的藥物制劑，可不考慮藥物對濕度的敏感性或可能的溶劑損失；因為非滲透性容器具有防潮和溶劑通過的永久屏障。對采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評估該制劑的物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)評估其潛在的失水性。對非水或溶劑型基質(zhì)的藥物，可建立其他可比的方法進(jìn)行試驗，并應(yīng)說明所建方法的合理性。2℃/40%RH177。2℃/35%RH177。2℃/ 65%RH177。2℃/不超過（NMT）25%RH6個月長期試驗是在25℃177。5%RH或是在30℃177。5%RH條件下進(jìn)行，由研究者自行決定。2℃/35%RH177。如果在25℃177。5%RH條件下進(jìn)行長期試驗，而在加速放置條件下6個月期間的任何時間點(diǎn)發(fā)生了除失水外的質(zhì)量顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗，以評估30℃溫度對質(zhì)量的影響。采用半滲透性容器包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個月，失水量與初始值相差5%，即認(rèn)為有顯著變化。另外，也可以采用另一種方法進(jìn)行下表推薦的參比相對濕度條件下的失水研究（包括長期試驗和加速試驗）。具體方法就是通過試驗測定包裝容器的滲透因子，或如下例所示，由計算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出包裝容器的滲透因子。失水測定方法實例：對裝在特定包裝容器、大小尺寸、裝量的制劑，計算其在參比相對濕度下失水率的方法：用在相同溫度下和實測相對濕度下測得的失水率與下表中的失水率之比相乘。例如，計算40℃溫度下、不超過25%RH時的失水率，就是將75%RH時測得的失水率乘以3（相應(yīng)的失水率之比）。（四）擬冷藏的制劑研究項目放置條件申報數(shù)據(jù)涵蓋的最短時間長期試驗5℃177。2℃/60%RH177。對擬冷藏保存的制劑，如在加速試驗的前3個月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過程中）對其質(zhì)量的影響進(jìn)行評估；必要時可加試1批制劑樣品進(jìn)行少于3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗，不必繼續(xù)進(jìn)行至6個月。3℃。（五）擬冷凍貯藏的制劑研究項目放置條件申報數(shù)據(jù)涵蓋的最短時間