【正文】 鍵質(zhì)量屬性變化數(shù)據(jù)，客觀評估生產(chǎn)場地變更對藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響。藥品生產(chǎn)場地變更的同時關聯(lián)其他變更事項的，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應當對所有相關變更進行綜合評估，按相關變更的最高風險等級開展變更研究驗證和注冊申報。（原液、制劑）除上述微小變更、中度變更外的。、提取類、多肽類等原料藥。此類變更包括但不限于以下情形：（包括同一生產(chǎn)場地的變更）。此類變更通常發(fā)生在不同生產(chǎn)場地，包括因藥品的生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)讓、異地新建、合同生產(chǎn)商改變引起的生產(chǎn)場地變更。（包括配方/灌裝和直接接觸藥品的包裝）同時滿足以下五個條件的：（1）擬定生產(chǎn)廠是已批準的制劑廠/灌裝廠（相同公司/上市許可持有人）；（2）處方組成、生產(chǎn)工藝和制劑藥品標準未發(fā)生變更；（3）包裝材料、容器及貯存條件未發(fā)生變更；（4）采用相同的、已驗證的生產(chǎn)工藝；（5）該生產(chǎn)廠新推出的產(chǎn)品與已批準的產(chǎn)品屬于同一系列或治療類別的產(chǎn)品，并采用相同的灌裝工藝/設備進行生產(chǎn)。（不包括生物制品）：（1）發(fā)酵類、提取類、多肽類等原料藥；（2）特殊制劑（微球、微乳、脂質(zhì)體、經(jīng)皮全身給藥、吸入、緩控釋等）。（二）中度變更：指變更對藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性有可能產(chǎn)生潛在影響，但影響較小。、非無菌原料藥的生產(chǎn)轉(zhuǎn)移至同一生產(chǎn)場地內(nèi)改建或重建的廠房內(nèi)（不包括生物制品）。這些因素都可能對藥品生產(chǎn)和藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，甚至可能影響到藥品安全性和有效性，根據(jù)對最終產(chǎn)品可能產(chǎn)生的影響程度，生產(chǎn)場地變更分為三類：（一）微小變更：指變更對藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性一般不會產(chǎn)生影響。凡是藥品生產(chǎn)條件、生產(chǎn)設備及質(zhì)量保證體系等已進行系統(tǒng)評估的藥品實際生產(chǎn)線發(fā)生變更的，均應當被視為藥品生產(chǎn)場地發(fā)生變更。該生產(chǎn)地址均應當是藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)注冊時國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）所發(fā)藥品注冊批件標明的。三、風險評估與變更分類在中國境內(nèi)，同一生產(chǎn)場地一般是指負責實際生產(chǎn)的新舊建筑物擁有同一生產(chǎn)地址。（四）GMP符合性原則生產(chǎn)場地發(fā)生變更的，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應當首先考慮新場地的GMP符合性，新場地的技術人員、廠房、設施、設備等生產(chǎn)條件和能力以及質(zhì)量檢驗機構(gòu)、檢測設備等質(zhì)量保證體系能否滿足藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的需要，確保藥品生產(chǎn)符合GMP的要求。藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應識別藥品生產(chǎn)場地變更可能帶來的風險，根據(jù)藥品的性質(zhì)，生產(chǎn)場地變更涉及的范圍和程度，對藥品安全性和有效性的可能影響程度，以及生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系和檢查歷史情況等，綜合評估生產(chǎn)場地變更的風險高低，并根據(jù)風險分類開展相應的變更研究，對變更過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個因素進行控制。因此，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應基于質(zhì)量源于設計（QbD）全面和準確地了解藥品的研發(fā)和生產(chǎn)、藥品的性質(zhì)等，充分考慮場地變更可能引發(fā)的關鍵工藝參數(shù)變化對藥品關鍵質(zhì)量屬性的影響，對變更前后的工藝參數(shù)控制、物料控制等各個方面進行對比研究，確認工藝參數(shù)控制范圍的合理性，為工藝驗證提供策略，確保產(chǎn)品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)移至新生產(chǎn)場地后能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)是藥品生產(chǎn)場地變更的責任主體，應當對生產(chǎn)場地變更的必要性、變更的風險進行合理評估，對變更前后藥品的質(zhì)量控制、穩(wěn)定性、生物學等方面應當進行全面分析和研究驗證，科學合理地評價生產(chǎn)場地變更對藥品安全性和有效性的影響。藥品生產(chǎn)場地變更與藥品質(zhì)量密切相關，是藥品上市后變更的常見情形之一。附件2藥品生產(chǎn)場地變更研究技術指導原則（征求意見稿）一、概述為促進新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術合理流動，鼓勵產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)優(yōu)化，加強風險管理，規(guī)范藥品生產(chǎn)場地變更的注冊行為，根據(jù)《藥品注冊管理辦法》及有關規(guī)定，制定本技術指導原則。藥品生產(chǎn)場地變更指藥品實際的生產(chǎn)廠房和設施發(fā)生變化，包括藥品生產(chǎn)場地搬遷至不同生產(chǎn)地址的異地新建或已有廠房，以及同一生產(chǎn)地址的廠房、車間或生產(chǎn)線的重建或改建。本技術指導原則主要適用于已上市藥品的生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)讓、委托生產(chǎn)、企業(yè)兼并重組、異地搬遷、改建擴建等情況下，涉及藥品生產(chǎn)場地變更而開展的研究驗證與注冊申報。二、基本原則藥品生產(chǎn)場地變更一般應遵循以下原則：（一）質(zhì)量源于設計原則藥品生產(chǎn)場地的變更研究是一個驗證的過程，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)通過特定的驗證過程將一個已被驗證的穩(wěn)定的藥品生產(chǎn)技術由原生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移到新生產(chǎn)場地。（二）風險管理原則藥品生產(chǎn)場地變更可能影響藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，存在不同程度的風險。（三）質(zhì)量等同性原則生產(chǎn)場地變更前后的藥品質(zhì)量應當?shù)韧?，一般情況下，生產(chǎn)場地的變更不應改變藥品的處方工藝、藥品標準，新場地的藥品原料藥來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器等應與原場地保持一致，通過對變更前后藥品關鍵工藝控制參數(shù)的對比研究和分析，判定變更前后藥品質(zhì)量是否等同，必要時需進行等效性研究。對于具體藥品的生產(chǎn)場地變更是否需要進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，應在對產(chǎn)品的性質(zhì)和檢查歷史等因素綜合評估后確定。不同生產(chǎn)場地是指負責實際生產(chǎn)的新舊建筑物擁有不同的生產(chǎn)地址。在中國境外，同一生產(chǎn)場地是指負責實際生產(chǎn)的新舊建筑物必須緊鄰或毗鄰，之間間斷或有間隔就視為不同生產(chǎn)場地。生產(chǎn)場地變更中，生產(chǎn)場地的GMP檢查歷史（接受或未接受GMP檢查）、生產(chǎn)場地內(nèi)所進行的操作以及藥品的類別（例如原料藥中間體、原料藥、特殊制劑、中藥、生物制品等）是對藥品安全性、有效性存在潛在影響的主要因素。此類變更包括但不限于以下情形：、外包裝場地、檢驗場地、穩(wěn)定性試驗場地。，同時滿足以下兩個條件的：（1）處方組成、生產(chǎn)工藝和制劑藥品標準未發(fā)生變更；（2）包裝材料、容器及貯存條件未發(fā)生變更。此類變更包括但不限于以下情形：（不包括生物制品）的不同生產(chǎn)場地的變更。：（1）新生產(chǎn)廠房為已獲批的原液/原料藥生產(chǎn)場地；（2）復制生產(chǎn)線（生產(chǎn)工藝和/或控制的任何變更屬于中度或微小變更）；（3）新舊生產(chǎn)廠房受控于同一質(zhì)量保證/質(zhì)量控制體系。（三）重大變更：指變更對藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性有可能產(chǎn)生潛在較大的影響。這些變更后的新場地，尤其從未接受GMP檢查的新場地，其生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（溫度和濕度）、技術及操作人員水平和對產(chǎn)品的認識熟悉程度等與原場地情況很難完全一致，需通過一定的研究工作考察和評估變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。（微球、微乳、脂質(zhì)體、經(jīng)皮全身給藥制劑、吸入、緩控釋等）。藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)變更的具體情況，對本技術指導原則建議的生產(chǎn)場地變更風險分類進行必要的調(diào)整，原則上不應降低風險等級。四、研究技術要求（一）總體考慮作為藥品生產(chǎn)場地變更研究實施的主體，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應做好完整的設計和研究計劃，基于具體問題具體分析的原則對變更內(nèi)容進行風險分析。變更前后藥品質(zhì)量對比研究包括一系列質(zhì)量分析比較試驗，必要時還包括非臨床研究和臨床試驗數(shù)據(jù)。應根據(jù)當前對中藥質(zhì)量控制的要求，結(jié)合劑型特點等選擇能充分反映藥品質(zhì)量的指標進行質(zhì)量對比研究。處方含大毒藥味的，應建立毒性成份檢測方法，并制定含量測定的范圍。變更前已完成與原研藥品質(zhì)量一致性評價的藥品，可被采用作為質(zhì)量對比研究的參比藥品。質(zhì)量可比性研究包括兩個生產(chǎn)場地的原材料、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量的可比和穩(wěn)定性可比等，其中預設的比較參數(shù)及其驗收標準的科學性、全面性、合理性是評價的重點。應依據(jù)現(xiàn)有的知識和研究結(jié)果，證明生產(chǎn)場地變更所致產(chǎn)品質(zhì)量屬性方面的差異不會對產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生任何不良影響。根據(jù)變更的具體情況，需進行以下相應的研究驗證工作：（1）完成變更后生產(chǎn)設施設備的驗證工作。（2）完成變更后連續(xù)的3批工藝驗證工作。（4）持續(xù)完成變更后藥品的穩(wěn)定性研究工作。根據(jù)變更的具體情況，需進行以下相應的研究驗證工作：（1）完成變更后生產(chǎn)設施設備的驗證工作。（2）完成變更后連續(xù)的3批工藝驗證工作。通過工藝驗證證實工藝過程控制程度、產(chǎn)品質(zhì)量屬性與變更前可比，并具有較好的工藝穩(wěn)定性。（3）完成變更前后的藥品質(zhì)量對比研究工作。（4）持續(xù)完成變更后藥品的穩(wěn)定性研究工作。根據(jù)變更的具體情況，需進行以下相應的研究驗證工作：（1）完成變更后生產(chǎn)設施設備的驗證工作。（2）完成變更后連續(xù)的3批工藝驗證工作。通過工藝驗證證實工藝過程控制程度、產(chǎn)品質(zhì)量屬性與變更前可比，并具有較好的工藝穩(wěn)定性。（3）完成變更前后的藥品質(zhì)量對比研究工作。（4）持續(xù)完成變更后藥品的穩(wěn)定性研究工作。附件：申報資料項目及要求