【正文】 廠產(chǎn)品，可以考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比制劑；也可以對不同廠家生產(chǎn)的同品種產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為參比制劑。不僅在生物等效性試驗(yàn)中需要采用已上市產(chǎn)品作為參比制劑；安全性研究中有時也需要和已上市產(chǎn)品進(jìn)行對比，例如，在局部給藥毒性試驗(yàn)中采用已上市產(chǎn)品作為對照藥，可以幫助分析出現(xiàn)的陽性結(jié)果。對于產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”的判斷要基于對質(zhì)量控制研究各個方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評價，而不是基于部5分質(zhì)量指標(biāo)的簡單對比。在已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)品種的研發(fā)中，研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致”或者“等同”是前提，基于這一前提可以預(yù)測研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在臨床治療學(xué)上的一致性，口服固體制劑等一般可以用人體生物等效性試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，注射劑等一般可以免除臨床驗(yàn)證；如果難以判斷研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致”或者“等同”，需要審慎分析對藥品安全性和有效性的影響，必要時應(yīng)進(jìn)行全面的安全性和有效性的研究，證明研制產(chǎn)品的安全性不低于已上市產(chǎn)品、療效與已上市產(chǎn)品相當(dāng)。如果研制的產(chǎn)品在原料藥制備工藝、制劑的處方工藝等方面均與已上市產(chǎn)品一致、各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)特別是有關(guān)產(chǎn)品安全性和有效性的質(zhì)量指標(biāo)均達(dá)到已上市產(chǎn)品的質(zhì)量要求，可以提示研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品“質(zhì)量一致”。因此，已上市產(chǎn)品是研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的重要參考。在進(jìn)行已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研制中，首先應(yīng)通過系統(tǒng)的質(zhì)量控制研究驗(yàn)證現(xiàn)有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)是否適用于研制的產(chǎn)品，必要時應(yīng)針對研制品種的自身特點(diǎn)，擬定個性化的注冊標(biāo)準(zhǔn)以更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量；在有效性方面，應(yīng)證明研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品生物等效；同時，在有關(guān)安全性的質(zhì)量指標(biāo)上，研制產(chǎn)品應(yīng)不低于已上市產(chǎn)品，對于研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品之間存在的藥學(xué)方面的差異需要分析和/或驗(yàn)證是否會帶來新的安全性問題。如果研制的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品與已上市產(chǎn)品的藥學(xué)基礎(chǔ)相同，即原料藥的合成路線、工藝條件以及所用原材料、試劑和溶劑的來源、規(guī)格等均一致；制劑的處方工藝相同，包括其中所用原料藥、輔料的來源、規(guī)格等一致；并經(jīng)驗(yàn)證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量一致、生物等效，則研制產(chǎn)品可以橋接已上市產(chǎn)品的安全性、有效性以及質(zhì)量控制信息。（一） 安全、有效和質(zhì)量可控原則無論創(chuàng)新藥還是已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品，對其安全性、有效性和質(zhì)量可3控性的要求是一致的，研發(fā)的根本原則都是要圍繞安全、有效和質(zhì)量可控進(jìn)行充分的研究。在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研發(fā)和評價中，需要在本原則指導(dǎo)下，以科學(xué)性為根本，對具體問題作具體分析。本指導(dǎo)原則在此基礎(chǔ)上，結(jié)合我國已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研制的現(xiàn)狀，針對其不同于新藥的特點(diǎn)，較為系統(tǒng)地提出了已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究過程中有關(guān)安全性、有效性和質(zhì)量控制研究的一般性原則，并重點(diǎn)闡述了在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研制中相關(guān)技術(shù)要求之間的內(nèi)在聯(lián)系及其科學(xué)內(nèi)涵，旨在指導(dǎo)注冊申請人在研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品時，能夠科學(xué)、合理地運(yùn)用已有的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，達(dá)到研究的系統(tǒng)性、科學(xué)性要求。國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則作者：日期：已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿草稿）二OO 五年三月1目錄一、前言……………………………………………………… 2二、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則………………… 2（一）安全、有效和質(zhì)量可控原則……………………… 2（二）等同性原則……………………………………… 3（三）仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則…………………………5三、質(zhì)量控制研究……………………………………………7（一）制備工藝研究……………………………………… 8（二）結(jié)構(gòu)確證研究…………………………………… 9（三）制劑處方篩選及工藝研究………………………… 10（四）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)……………………………… 13（五）穩(wěn)定性研究………………………………………… 18四、安全性、有效性研究…………………………………… 20（一）口服給藥制劑…………………………………… 22（二）注射給藥制劑…………………………………… 25（三）局部給藥制劑…………………………………… 27五、參考文獻(xiàn)………………………………………29六、已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草說明……30七、著者………………………………………………352一、前言根據(jù)《藥品注冊管理辦法》（試行），已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請是指境內(nèi)注冊申請人提出的生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請。我國已經(jīng)頒布的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，涵蓋了已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的一般性技術(shù)要求。本指導(dǎo)原則適用于已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請中的化學(xué)藥品。二、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究中應(yīng)注意遵循如下原則，以保證研究的科學(xué)性。而已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究有別于創(chuàng)新藥之處在于，可以利用已上市產(chǎn)品的可獲得資料，因此有可能減少相應(yīng)部分的研究工作。對于原料藥合成工藝、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不完全一致的情況，由于其中的一些差異可能導(dǎo)致藥品安全性、有效性以及質(zhì)量控制方面的不同，應(yīng)通過必要的研究工作對產(chǎn)品質(zhì)量以及安全性、有效性進(jìn)行驗(yàn)證之后，才能采用已上市產(chǎn)品的安全性、有效性以及質(zhì)量控制信息。（二） 等同性原則已上市產(chǎn)品的安全性、有效性已經(jīng)得驗(yàn)證，其安全性、有效性與質(zhì)4量控制指標(biāo)之間的聯(lián)系也較為明晰。在研究思路上，首先要求證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在質(zhì)量上的“一致性”或“等同性”，在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行必要的安全性和有效性的研究和驗(yàn)證。如果研制產(chǎn)品的原料藥合成工藝、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不完全一致，但存在的差異不至于導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生明顯的改變，同時也不會導(dǎo)致安全性、有效性的不同，僅可能導(dǎo)致質(zhì)量控制項(xiàng)目及其限度等的改變，可以提示研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品“質(zhì)量等同”。對比研究是證明研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要研究方法。在安全性、有效性驗(yàn)證中，一般也需要采用對比研究的方法。由于研制產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性信息主要來源于已上市產(chǎn)品，對比研究中參比制劑的選擇需要慎重，選用產(chǎn)品質(zhì)量較好、研究基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)較為可靠的已上市產(chǎn)品作為參比制劑對于保證研制產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控具有重要意義。（三） 仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究目標(biāo)是要達(dá)到與已上市產(chǎn)品臨床治療學(xué)上的一致性，即研制產(chǎn)品的療效與已上市產(chǎn)品相當(dāng)、安全性不低于已上市產(chǎn)品。因此，在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究中，不能機(jī)械地套用已有的國家標(biāo)準(zhǔn)，需要遵循“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則”，即在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研制中，在達(dá)到研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品臨床治療學(xué)一致的前提下，6針對具體品種可以采取不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制產(chǎn)品質(zhì)量。但是研究時應(yīng)注意如下諸方面的問題，以根據(jù)研制產(chǎn)品自身特點(diǎn)有針對性地進(jìn)行質(zhì)量控制研究，必要時在現(xiàn)有的國家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上自行擬定注冊標(biāo)準(zhǔn)。其二，藥品質(zhì)量的控制需要過程控制和終點(diǎn)控制相互結(jié)合。其三，部分國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，比如中國藥典等，主要是針對同一品種不同生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量控制共性問題，未能兼顧各個產(chǎn)品的個性。其四，我國目前有多種形式的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，由于歷史原因，其中部分國家藥品標(biāo)準(zhǔn)存在項(xiàng)目不全、檢測方法的靈敏度和準(zhǔn)確度等較差、限度設(shè)置不合理等問題。需要注意“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)”原則中對于國家標(biāo)準(zhǔn)的修訂完善僅指改變質(zhì)量控制方法，不能因此而根本改變產(chǎn)品質(zhì)量，也不能引起藥品有效性的改變或者導(dǎo)致新的安全性問題。為全面把握藥品的質(zhì)量特征，保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，無論新藥還是已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品均需進(jìn)行全面的質(zhì)量控制研究。在研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的品種時，如果原料藥的制備工藝、制劑處方工藝與已上市產(chǎn)品一致，理論上二者的物質(zhì)基礎(chǔ)一致，則質(zhì)量控制研究的內(nèi)容可以適當(dāng)簡化，重點(diǎn)關(guān)注研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)是否相當(dāng)，并針對研制產(chǎn)品質(zhì)量控制的需要，分析是否需要在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上自行擬定注冊標(biāo)準(zhǔn)。在這種情況下，對于產(chǎn)品質(zhì)量“等同性”的判斷，需要基于對質(zhì)量控制研究各個方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評價，即需要參考新藥的要求進(jìn)行全面、系統(tǒng)的質(zhì)量控制研究。（一）原料藥制備工藝研究《化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的原料藥制備工藝研究的一般規(guī)律適用于研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。需要注意研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的過程控制方法、起始原料和試劑、溶劑的來源及質(zhì)量等是否一致，如不一致，應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究包括雜質(zhì)分析、穩(wěn)定性研究等分析對終產(chǎn)品（原料藥）質(zhì)量的影響。同時，由于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥一般可直接申請生產(chǎn)，在制備工藝研究中還需要注意以下方面：工藝路線及工藝條件選擇依據(jù)工藝路線及工藝條件不同可能導(dǎo)致原料藥中的有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑的種類和水平不同，因此對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，選擇工藝路線除從收率、成本、“三廢”處理、起始原料是否易得、是否適合大生產(chǎn)等方面進(jìn)行分析外，還需要結(jié)合雜質(zhì)的分析等綜合考慮。對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，如果工藝中使用了第一類溶劑，需要提供充分9的研究資料或文獻(xiàn)資料以說明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。工藝的優(yōu)化和放大在原料藥的工藝研究中，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實(shí)驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié)，是該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時對評價工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義。在藥學(xué)研究的其他方面包括結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等也需要采用中試以上規(guī)模生產(chǎn)的樣品進(jìn)行。結(jié)構(gòu)確證主要研究內(nèi)容包括對骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑、晶型的確證。進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證研究時應(yīng)根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)