“化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原-展示頁
2025-02-21 14:05本頁面
【正文】 宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對(duì)包裝組件材料進(jìn)行的提取試驗(yàn)；目的是通過提取試驗(yàn)建立靈敏、專屬、可行的分析測試方法，并獲得包裝材料中可能溶出的添加物、單體及其降解物信息。 相容性研究的主要內(nèi)容 ? 藥品與包裝材料相容性研究的內(nèi)容主要包括三個(gè)方面：提取研究，相互作用研究（包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)），安全性研究。通過相容性研究證明藥品與包裝材料之間的相互作用不足以造成不可接受的藥品質(zhì)量或包裝材料功能性的變化。 ? 包括包裝材料對(duì)藥品的影響，及藥品對(duì)包裝材料的影響。 ? 本指導(dǎo)原則主要針對(duì)直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)進(jìn)行闡述，主要闡述內(nèi)容為注射劑與塑料包裝材料的相容性研究?；瘜W(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 上海市食品藥品包裝材料測試所 梁煒 02150798250 ? 概述 ? 相容性研究的基本思路 ? 相容性研究的主要內(nèi)容 ? 相容性試驗(yàn)內(nèi)容與分析方法 ? 試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評(píng)價(jià) 概述 ? 包裝系統(tǒng)：容納和保護(hù)活性物質(zhì)或制劑的所有包裝組件的總和，其包括直接包裝組件和次級(jí)包裝組件，后者用于藥品的額外保護(hù)。 ? 直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)一方面為藥品提供保護(hù)，以滿足其預(yù)期的安全有效性用途；另一方面還應(yīng)與藥品具有良好的相容性，即不能引入引發(fā)安全性風(fēng)險(xiǎn)的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。 概述 ? 本指導(dǎo)原則基于《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第 13號(hào)） ? 借鑒國外相關(guān)的指導(dǎo)原則及有關(guān)專著 ? 根據(jù)我國藥物研發(fā)的實(shí)際情況制定的 相容性研究的基本思路 ? 容性研究是為了證明包裝材料與藥品之間沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的過程。 ? 藥品與包裝材料的相容性研究，應(yīng)在藥品研發(fā)初期或是包裝材料的選擇時(shí)就開始進(jìn)行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程，包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。 ? 除藥品對(duì)包裝材料的影響造成材料功能性改變需要更換包材的情況外，相容性研究主要是針對(duì)包裝材料對(duì)藥品的影響進(jìn)行；通過相容性研究，選擇并確認(rèn)包裝用于其研制藥品的安全性，其研究過程主要分為如下六個(gè)步驟：1）確定直接接觸藥品的包裝組件； 2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過程； 3）分別針對(duì)包裝組件所采用的不同包裝材料進(jìn)行提取研究； 4）進(jìn)行制劑與包裝材料的相互作用研究，包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)； 5）對(duì)可提取物或制劑中的浸出物進(jìn)行安全性評(píng)估； 6）對(duì)藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。 ? 相容性研究的試驗(yàn)材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包裝容器。 ? 分析測試方法通常采用 TOC、 TOA、 GCMS、 LCMS、 IC、 ICP、 AAS等，一般根據(jù)安全性評(píng)估結(jié)果（分析評(píng)價(jià)閾值 AET）選擇可達(dá)到其能靈敏檢出的分析方法，并應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，以證實(shí)所用方法可靈敏、準(zhǔn)確地檢出相應(yīng)的可提取物。遷移試驗(yàn)用于監(jiān)測從包裝材料中遷移并進(jìn)入至制劑中的物質(zhì)；吸附試驗(yàn)則用于評(píng)價(jià)由于吸附或吸附作用可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降情況。如在穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)藥品與包裝材料發(fā)生相互作用并對(duì)藥品的質(zhì)量或安全性產(chǎn)生影響時(shí)，則應(yīng)查找原因并采取相應(yīng)的措施；如變更包裝，或是變更貯藏條件等。 ? 遷移試驗(yàn) ? 當(dāng)提取研究結(jié)果顯示含有一個(gè)或多個(gè)可提取物時(shí)，則有必要在研發(fā)階段就進(jìn)行遷移試驗(yàn)，并證明所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包括種類和含量）不會(huì)改變制劑的有效性和穩(wěn)定性，且不至于產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)際上，提取研究的目的是盡可能多的了解包裝組件材料可能的添加物質(zhì)，并據(jù)此建立專屬、靈敏、可行的分析方法；而遷移試驗(yàn)的目的則是檢測制劑中真實(shí)的浸出物情況，并據(jù)此進(jìn)行安全性評(píng)估。但是，該物質(zhì)有可能在放置過程中發(fā)生降解或與其他成分反應(yīng)，而這些降解物或反應(yīng)產(chǎn)物可以遷移至制劑中。 ? 遷移試驗(yàn)所用的分析方法通常會(huì)采用提取研究過程中建立的分析測試方法，在進(jìn)行浸出物測定時(shí)，一般無需重復(fù)進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證，但因浸出物的濃度往往大大低于可提取物，故應(yīng)再次確認(rèn)方法的靈敏度（考察方法的檢測限），以證實(shí)其靈敏度可以達(dá)到有效檢出浸出物的要求。 ? 如果包裝材料由不同的材料分層組成，則不僅需要評(píng)估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性，同時(shí)必須證明在外層的油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中。 ? 通常，吸附試驗(yàn)可通過制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)增加相應(yīng)的檢測指標(biāo)進(jìn)行。 ? 3. 安全性研究 ? 根據(jù)提取研究獲得的可提取物信息及遷移試驗(yàn)獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，并根據(jù)結(jié)構(gòu)歸屬其毒性風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，通過文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫查詢相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（ Permitted Daily Exposure PDE），評(píng)估可提取物及浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，即根據(jù)測定的可提取物及浸出物水平計(jì)算每日暴露量與毒理學(xué)評(píng)估中得到的 PDE進(jìn)行比較，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。也可按照推薦的安全性閾值（ Safety Concern Threshold， SCT） ，評(píng)估浸出物是否
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