【導(dǎo)讀】本指導(dǎo)原則適用于河北省內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的注冊申請。而配制、自用的固定處方制劑。醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的制劑，應(yīng)當(dāng)是市場上沒有供應(yīng)的。省食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本轄區(qū)制劑的審批和監(jiān)督管理工作。未取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或者《醫(yī)療機(jī)構(gòu)。接受委托配制的單位應(yīng)當(dāng)是本省。認(rèn)證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。制劑許可證》或者《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書所載明的范圍一致。（二）含有未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的活性成份的品種；（七）其他不符合國家有關(guān)規(guī)定的制劑。1．制劑名稱及命名依據(jù)。2．立題目的以及該品種的市場供應(yīng)情況。4．標(biāo)簽及說明書設(shè)計(jì)樣稿。8．制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。11．輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。12．直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。14．急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。制劑注冊申報(bào)分為申報(bào)臨床研究和申報(bào)配制兩個階段。的連續(xù)3批樣品的自檢報(bào)告書。相對完整的臨床病歷是指病情診斷正。量不超過藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

　　

【正文】 中毒反應(yīng)（中毒反應(yīng)的癥狀、嚴(yán)重程度、起始時間、持續(xù)時間、是否可逆）等。對瀕死及死亡動物應(yīng)及時進(jìn)行大體解剖，其他動物在觀察期結(jié)束后進(jìn)行大體解剖，當(dāng)發(fā)現(xiàn)器官出現(xiàn)體積、顏色、質(zhì)地等改變時，則對改變的器官進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。 ⑦結(jié)果處理和分析 根據(jù)所觀察到的各種反應(yīng)出現(xiàn)的時間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間等， 分析各種反應(yīng) 在不同劑量時的發(fā)生率 、嚴(yán)重程度。根據(jù)觀察結(jié)果歸納分析，考察每種反應(yīng)的劑量 反應(yīng)及時間 反應(yīng)關(guān)系。 急性毒性試驗(yàn)一般測定 LD50 或最大給藥量。 判斷出現(xiàn)的各種反應(yīng)可能涉及的組織、器官或系統(tǒng)等。 根據(jù)大體解剖中肉眼可見的病變和組織病理學(xué)檢查的結(jié)果，初步判斷可能的毒性靶器官。如組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有異常變化，應(yīng)附有相應(yīng)的組織病理學(xué)照片。組織病理學(xué)檢查報(bào)告應(yīng)經(jīng)檢查者簽名和病理檢查單位蓋章。 根據(jù)不同劑量組各種毒性反應(yīng)及發(fā)生率、動物死亡情況等，確定動物對受試物的毒性反應(yīng)的性質(zhì)與強(qiáng)度。 說明所使用的計(jì)算方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ，必 要時提供所選用方法合理性的依據(jù)。 應(yīng)根據(jù)急性毒性試驗(yàn)結(jié)果，提示在其他安全性試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、質(zhì)量控制方面應(yīng)注意的問題；同時，結(jié)合其他安全性試驗(yàn)、有效性試驗(yàn)及質(zhì)量可控性試驗(yàn)結(jié)果權(quán)衡利弊，分析受試物的開發(fā)前景。 （ 2）長期毒性試驗(yàn) 長期毒性試驗(yàn)是重復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)的總稱，描述動物重復(fù)接受受試物后的毒性特征，它是非臨床安全性評價的重要內(nèi)容。其主要目的應(yīng)包括以下 5個方面：預(yù)測受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)，包括不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、劑量 反應(yīng)和時間 反應(yīng)關(guān)系、可逆性等；推測受試物重復(fù)給藥的臨床毒性靶器官或靶組織；預(yù)測 臨床試驗(yàn)的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍；提示臨床試驗(yàn)中需重點(diǎn)監(jiān)測的指標(biāo)；為臨床試驗(yàn)中的解毒或解救措施提供參考信息。 ①實(shí)驗(yàn)動物 推薦采用嚙齒類動物如大鼠，必要時采用非嚙齒類動物如犬，所用動物應(yīng)符合國家有關(guān)藥物非臨床安全性研究的要求（清潔級或 SPF 級）。 長期毒性試驗(yàn)一般選擇健康、體重均勻的動物，雌性應(yīng)未孕。 原則上，動物應(yīng)雌雄各半。當(dāng)臨床擬用于單性別時，可采用相應(yīng)性別的動物。 應(yīng)根據(jù)研究期限的長短和受試物的使用人群范圍確定動物的年齡。一般情況下，大鼠為 6? 9 周齡。 每組動物的數(shù)量應(yīng)能夠滿足試驗(yàn)結(jié)果的分析 和評價的需要。一般大鼠可為雌、雄各 10? 30 只。 ②給藥途徑 原則上應(yīng)與臨床擬用藥途徑相同 。如選擇其他的給藥途徑，應(yīng)說明理由。 ③給藥頻率 原則上應(yīng)每天給藥，且每天給藥時間相同。試驗(yàn)周期長（ 3 個月或以上）者，也可采取每周給藥 6 天。特殊類型的受試物由于其毒性特點(diǎn)和臨床給藥方案等原因，應(yīng)根據(jù)具體藥物的特點(diǎn)設(shè)計(jì)給藥頻率。 ④給藥期限 長期毒性試驗(yàn)給藥期限的長短，通常與擬定的臨床療程長短、臨床適應(yīng)癥、用藥人群相關(guān)， 應(yīng)充分考慮預(yù)期臨床的實(shí)際療程 。 當(dāng)受試物預(yù)期會長期使用，或用于反復(fù)發(fā)作性疾病等而需經(jīng)常反復(fù)給藥時，應(yīng)進(jìn)行大鼠 6 個月的長期毒性試驗(yàn)。當(dāng)臨床適應(yīng)癥有若干項(xiàng)的，應(yīng)按照臨床最長療程的臨床適應(yīng)癥來確定長期毒性試驗(yàn)的給藥期限。如臨床給藥需采用多個療程，療程之間間隔時間不足以使受試物可能對機(jī)體組織器官造成的損害恢復(fù)，則需按多個療程的時間之和作為參照的臨床療程；如療程間隔時間基本可判斷足以使受試物可能對機(jī)體組織器官造成的損害恢復(fù)， 則可按單個療程的時間作為參照的臨床療程 。 ⑤給藥劑量 一般情況下，至少應(yīng)設(shè) 3個劑量組和溶媒或賦形劑對照組，必要時還需設(shè)立空白對照組和 /或陽性對照組。低劑量組原則上應(yīng)高于動物藥效學(xué)試驗(yàn)的等效劑量 或預(yù)期的臨床治療劑量的等效劑量。高劑量組原則上應(yīng)使動物產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)，甚至可引起少量動物死亡（對于毒性較小的中藥，可盡量采用最大給藥量）。在高、低劑量之間至少應(yīng)再設(shè)一個中劑量組。 若受試物在飲食或飲水中給予時，應(yīng)能充分保證受試物的均一性、穩(wěn)定性和定量攝入，提供相關(guān)的檢測報(bào)告，并應(yīng)根據(jù)動物生長和體重的變化情況而調(diào)整在飲食或水中的劑量。局部給藥時，應(yīng)盡可能保證給藥劑量的準(zhǔn)確性及與局部充分接觸的時間。 ⑥觀察指標(biāo) 一般狀況觀察： 在試驗(yàn)期間，應(yīng)觀察動物外觀體征、行為活動、腺體分泌、呼吸、糞便、攝食量、體重、給 藥局部反應(yīng)。 血液學(xué)指標(biāo)： 血液學(xué)指標(biāo)應(yīng)觀察紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、平均紅細(xì)胞容積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其分類、血小板計(jì)數(shù)、凝血時間等。 血液生化學(xué)指標(biāo)： 血液生化學(xué)指標(biāo)應(yīng)觀察天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、尿素氮、肌酐、總蛋白、白蛋白、血糖、總膽紅素、總膽固醇等。 組織病理學(xué)檢查： 當(dāng)所用動物為非嚙齒類動物時，應(yīng)對所有劑量組、所有動物的器官和組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。當(dāng)所用動物為嚙齒類動物時，應(yīng)對高劑量組和對照組的器官和組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，如果高劑量組出現(xiàn)組 織病理學(xué)變化時，更低劑量組也應(yīng)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查以確定劑量 反應(yīng)關(guān)系。若在尸檢時發(fā)現(xiàn)器官和組織有肉眼可見的病理變化時，應(yīng)對此臟器或組織進(jìn)行詳細(xì)的組織病理學(xué)檢查。應(yīng)注意對臟器和組織的標(biāo)本取材保存。高劑量組發(fā)現(xiàn)有異常病變時，應(yīng)對保存的更低劑量組的相應(yīng)臟器、組織標(biāo)本進(jìn)行檢查。如發(fā)現(xiàn)有異常變化，應(yīng)附有相應(yīng)的組織病理學(xué)照片。組織病理學(xué)檢查報(bào)告應(yīng)經(jīng)檢查者簽名和病理檢查單位蓋章。 病理指標(biāo)應(yīng)盡量檢測多臟器，但如有合理的理由說明所申報(bào)的中藥制劑有一定的安全性，所檢查的臟器和組織可減少為：心、肝、脾、肺、腎、腦、胃、小腸、 大腸、垂體、脊髓、骨髓、淋巴結(jié)、膀胱、睪丸、附睪、子宮、卵巢、胸腺、腎上腺及給藥局部組織等。 除必需的檢測指標(biāo)外，長期毒性試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)受試物的特點(diǎn)，有針對性地增加相應(yīng)的檢測指標(biāo)。 ⑦觀察指標(biāo)的時間和次數(shù) 應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)期限的長短和受試物的特點(diǎn)而確定試驗(yàn)期間觀察指標(biāo)的時間和次數(shù)，原則上應(yīng)盡早、及時發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。 試驗(yàn)前，嚙齒類動物至少應(yīng)進(jìn)行適應(yīng)性觀察 5天，應(yīng)對試驗(yàn)動物進(jìn)行外觀體征、行為活動、攝食量和體重檢查。此外，試驗(yàn)動物相關(guān)指標(biāo)的歷史數(shù)據(jù)在長期毒性試驗(yàn)中也具有重要的參考意義。 試驗(yàn)期間，一般狀況和征 狀的觀察，應(yīng)每天觀察一次，飼料消耗和體重應(yīng)每周記錄一次。大鼠體重應(yīng)雌雄分開進(jìn)行計(jì)算。試驗(yàn)結(jié)束時應(yīng)進(jìn)行一次全面的檢測。當(dāng)給藥期限較長時，應(yīng)根據(jù)受試物的特點(diǎn)選擇合適的時間進(jìn)行中期階段性的檢測。 長期毒性試驗(yàn)應(yīng)在給藥結(jié)束時留存部分動物進(jìn)行恢復(fù)期觀察，以了解毒性反應(yīng)的可逆程度和可能出現(xiàn)的延遲性毒性反應(yīng)。在試驗(yàn)期間，對瀕死或死亡動物應(yīng)及時檢查并分析原因。 ⑧結(jié)果及分析 試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)全面客觀反映整個試驗(yàn)過程收集的原始資料和信息，應(yīng)詳細(xì)描述毒性的主要表現(xiàn)、大體解剖檢查和 /或病理組織學(xué)檢查結(jié)果等，并說明數(shù)據(jù)處理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ，如用計(jì)算機(jī)處理數(shù)據(jù)，應(yīng)說明所用軟件。結(jié)果應(yīng)以清楚、準(zhǔn)確的方式來表示。 分析長期毒性試驗(yàn)結(jié)果的目的是判斷動物是否發(fā)生毒性反應(yīng)，描述毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度（包括毒性起始時間、程度、 持續(xù)時間以及可逆性等 ）和靶器官，確定安全范圍，并探討可能的毒性作用機(jī)制。 應(yīng)重視對動物中毒或死亡原因的分析，注意觀察毒性反應(yīng)出現(xiàn)的時間和恢復(fù)的時間及動物的死亡時間。應(yīng)對所獲取的數(shù)據(jù)進(jìn)行全面和科學(xué)的分析， 對在正常范圍以外的各實(shí)測值應(yīng)在試驗(yàn)結(jié)果中詳細(xì)列出 ，對異常數(shù)據(jù)予以合理的分析。 根據(jù)長期毒性試驗(yàn)結(jié)果，分析討論需在臨床、質(zhì)量可控性研究中 注意的問題。 如果大鼠試驗(yàn)結(jié)果顯示藥物具有明顯毒性作用 ，應(yīng)提供受試物對犬的長期毒性試驗(yàn)結(jié)果。 其他安全性試驗(yàn)可參照國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則及有關(guān)技術(shù)要求。 五、中藥制劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的有關(guān)要求，參照國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的中藥、天然藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，結(jié)合中藥制劑的特點(diǎn)，制訂本技術(shù)指導(dǎo)原則。其目的是指導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制訂臨床研究計(jì)劃和方案，規(guī)范臨床研究行為，真實(shí)客觀地獲得中藥制 劑安全性、有效性的數(shù)據(jù)及結(jié)論；明確免報(bào)臨床研究資料的條件及范圍；為中藥制劑臨床評價提供明確統(tǒng)一的研究技術(shù)要求。 （一）一般要求 臨床研究用的中藥制劑，應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》或《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求配制，配制的制劑應(yīng)當(dāng)符合安徽省食品藥品監(jiān)督管理局審定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)檢驗(yàn)合格。 中藥制劑的臨床研究，應(yīng)當(dāng)在獲得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床研究批件》后，取得受試者知情同意書以及倫理委員會的同意，按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求實(shí)施。 中藥制劑的臨床研究一般應(yīng)在提出申請的本醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行。 臨床試 驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)后 1 年內(nèi)實(shí)施，逾期未實(shí)施的，原批準(zhǔn)文件自行廢止；仍需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)重新申請。 自臨床研究批準(zhǔn)之日起 2 年內(nèi)應(yīng)完成臨床研究及總結(jié)報(bào)告，如臨床試驗(yàn)已開展但因特殊情況無法如期完成，應(yīng)重新申報(bào)。 （二）免報(bào)臨床研究資料的條件及范圍 。 ，利用傳統(tǒng)工藝配制（即制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化的），且該處方在醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有 5 年以上（含 5年）使用歷史，需提供 50 例以上的相關(guān)原始病歷或處方、學(xué)術(shù)性雜志上公開發(fā)表的論文、醫(yī)院藥事委 員會文件、衛(wèi)生廳原批準(zhǔn)文件以及其他 5 年以上（含 5年）使用歷史的證明性文件。 （即制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化的）的古代經(jīng)典名方制劑，經(jīng)典名方應(yīng)經(jīng)過專家認(rèn)定。 （三）臨床研究方案的制訂和備案 根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的有關(guān)規(guī)定，結(jié)合中藥制劑擬定的功能主治，制訂合理、可行的臨床研究方案，經(jīng)倫理委員會審核批準(zhǔn)后，報(bào)安徽省食品藥品監(jiān)督管理局備案并取得備案號后方可實(shí)施。 備案的臨床研究方案將作為審評的依據(jù)，研究者應(yīng)嚴(yán)格按備案的臨床研究方案開展臨床研究，若研究過程中對 研究方案進(jìn)行修改，需再次取得倫理委員會的審核批準(zhǔn)，重新備案后，方可按照新方案開始實(shí)施。 （四）臨床研究方案設(shè)計(jì)規(guī)范 （ 1）確立試驗(yàn)?zāi)康脑瓌t ①中藥臨床試驗(yàn)?zāi)康膽?yīng)明確、具體，具有可行性，要突出中醫(yī)藥特點(diǎn)。 ②一個臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般確定一個主要試驗(yàn)?zāi)康?，根?jù)試驗(yàn)需要有時可設(shè)計(jì)次要試驗(yàn)?zāi)康摹? （ 2）確定試驗(yàn)?zāi)康牡囊罁?jù) ①參照中藥制劑處方組成、功能特點(diǎn)，以及既往臨床應(yīng)用工作基礎(chǔ)。 ②參照臨床前的藥效學(xué)、毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果。臨床前的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)已證實(shí)的藥理作用，是確定試驗(yàn)?zāi)康牡闹匾罁?jù)之一。一般臨床試驗(yàn)?zāi)康膽?yīng)與 藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相適應(yīng)，而臨床前的毒理學(xué)試驗(yàn)的支持是確定試驗(yàn)?zāi)康牡谋匾疤帷? （ 1）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則 臨床試驗(yàn)必須遵循對照、隨機(jī)和可重復(fù)的原則。 （ 2）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本方法 ①隨機(jī)化 臨床試驗(yàn)的隨機(jī)化主要包括分組隨機(jī)和試驗(yàn)順序隨機(jī)，常采用分層、分段隨機(jī)化方法。 ②盲法 臨床試驗(yàn)根據(jù)設(shè)盲的程度分為雙盲、單盲，不設(shè)盲的試驗(yàn)稱為開放試驗(yàn)或非盲法試驗(yàn)，盲法的實(shí)施應(yīng)符合有關(guān)法規(guī)的要求。 ③對照 對照方法包括陽性藥物對照、空白對照、安慰劑對照。由于制劑臨床試驗(yàn)的主要目的是確定對目標(biāo)適應(yīng)癥的有效性和安 全性，且樣本量較小，因此，應(yīng)在符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則的前提下鼓勵采取安慰劑對照。陽性對照藥一般采用已上市的、功能相同或類似且療效公認(rèn)的中成藥。 ④樣本量 每個適應(yīng)癥的受試?yán)龜?shù)不得低于 60 例，且試驗(yàn)樣本量要符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。 （ 3）受試病例選擇 ①診斷標(biāo)準(zhǔn) 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)： 疾病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)采用國際、國內(nèi)普遍接受的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或權(quán)威性機(jī)構(gòu)頒布、權(quán)威性教科書診斷標(biāo)準(zhǔn)。對疾病有不同分型的要列出分型（或分期、分度、分級）標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)原則上要公認(rèn)、先進(jìn)、可行，并注明西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的名稱、來源等。必要時對標(biāo)準(zhǔn)采用的具體情況加以說 明。 證候診斷標(biāo)準(zhǔn)： 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照現(xiàn)行的全國統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)制定。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)原則上應(yīng)公認(rèn)、權(quán)威、可行，注意說明診斷標(biāo)準(zhǔn)的名稱、來源等。 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容一般應(yīng)包括主癥和次癥，主癥和次癥宜分別列出。要注意到中醫(yī)舌、脈特征，并特別注意證候的特異性指標(biāo)或特征性指標(biāo)。 癥狀體征量化標(biāo)準(zhǔn)： 為使觀察指標(biāo)客觀化，癥狀體征需分級量化。癥狀體征的分級量化應(yīng)根據(jù)病癥情況決定，分級量化要合理。 ②病例納入標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)必須與臨床試驗(yàn)的目的相符合，包括疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)、證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選前患者相關(guān)的病史、病程和治療情況要 求；其他相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，如年齡、性別等。應(yīng)特別注意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，患者簽署知情同意書應(yīng)作為入選的標(biāo)準(zhǔn)之一。 ③病例排除標(biāo)準(zhǔn) 制訂排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，考慮年齡、合并癥、婦女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、過敏史、生活史、用藥史、家族史、鑒別診斷等方面的因素要求。 （ 4）研究用藥物 包括試驗(yàn)藥物的名稱、規(guī)格、配制單位、批號及標(biāo)簽格式、包裝規(guī)格等；對照藥物的名稱、規(guī)格、生產(chǎn)單位、批號及藥品批準(zhǔn)文號等，并闡明對照藥物選擇的理由及依據(jù)。試驗(yàn)用制劑的登記與使用記錄、遞送、分 發(fā)方式及儲藏條件。 （ 5）治療方案 包括基礎(chǔ)治療、分組治療、療程、合并用藥等。 （ 6）觀測指標(biāo) ①人口學(xué)資料 包括年齡、性別、種族、身高、體重、健康史、用藥史、患病史等。 ②一般體格檢查 如呼吸、心率、血壓、一般體格檢查等。 ③安全性指標(biāo) 試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的不良事件。 與