【正文】 ry bioavailability and bioequivalencestudies for orally administered drug productsgeneralconsiderations, March 2003.6. FDA Guidance for industry extended release oral dosage forms:development, evaluation, and application of in vitro/in vivocorrelation, Sep 1997.7. FDA Guidance for industry Topical dermatological drug productNDAs and ANDAs in vivo bioavailability and bioequivalence, invitro release, and associated studies, June 1998. (Draft guidance)8. EMEA Notes for guidance on the investigation of bioavailabilityand bioequivalence. July 2001.9. MALAYSIA The conduct of bioavailability and bioequivalencestudies. Sep 2000.10. MHW Guideline for bioequivalence studies of generics products,Dec 1997.11. Roger L. Williams, Md et al, Equivalence approaches, ClinPharmacol Ther 2002。 72:2293730六、已有國家標準化學藥品研究技術指導原則起草說明（一） 背景資料“已有國家標準藥品”這一概念是我國曾經(jīng)使用的“仿制藥”概念的延伸和擴展?！端幤纷怨芾磙k法》（試行）相對于以前的《新藥審批辦法》縮小了新藥定義范圍，相應的擴大了“已有國家標準藥品”的定義范圍。我國于1999 年頒布的《仿制藥品審批辦法》中規(guī)定“仿制藥品系指仿制國家已批準正式生產(chǎn)、并收載于國家藥品標準（包括《中國生物制品規(guī)程》）的品種。2002 年頒布的《藥品注冊管理辦法》（試行）中規(guī)定“已有國家標準藥品的申請，是指生產(chǎn)國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標準的藥品的注冊申請”，同時規(guī)定國家藥品標準包括國家藥品監(jiān)督管理局頒布的《中華人民共和國藥典》、藥品注冊標準和其他藥品標準。由于“已有國家標準藥品”定義的擴展，其研究的思路、方法與原“仿制藥”有所不同。本指導原則是在對原“仿制藥”研究的一般技術要求進行總結、分析的基礎上，針對目前國內(nèi)“已有國家標準藥品”研究和評價中遇到的具體問題，通過系統(tǒng)的整理和分析而形成的對于“已有國家標準藥品”研究的一般思路和原則。部分藥品注冊申請人對于已有國家標準藥品的研發(fā)在認識上還存在一些誤區(qū)，認為這類品種的研究較為簡單，導致研究內(nèi)容不夠完整、系統(tǒng)，未能通過系統(tǒng)的研究真正揭示藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控31性以及互相之間的聯(lián)系，從而給臨床使用帶來安全性和有效性方面的隱患。目前，在已有國家標準藥品的開發(fā)中主要存在如下問題：在立項上缺乏對于已上市產(chǎn)品的全面了解。已有國家標準的藥品，是正在或曾經(jīng)在我國上市的藥品。由于歷史的局限性，其中的一些，在藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性等方面的研究工作與目前的藥品注冊要求有一定差距，存在某些問題。部分已有國家標準藥品的注冊申請人在立項時，缺乏對于已上市產(chǎn)品的全面了解，因此缺乏有針對性的研究工作以彌補不足，未能有效的解決問題，以至陷于低水平重復的泥潭。同時，由于藥品的更新?lián)Q代，一些已上市產(chǎn)品已經(jīng)或逐漸被安全性、有效性更好的藥品所取代；一些藥品的供應已經(jīng)大于需求，市場競爭激烈。在立項時不進行充分的調(diào)研，盲目進行仿制開發(fā)，導致資源的極大浪費。此外，已有國家標準藥品需要和已上市產(chǎn)品的質(zhì)量相當，生物等效。由于已上市產(chǎn)品存在質(zhì)量參差不齊的實際情況，不加調(diào)研隨意選取質(zhì)量控制研究、生物等效性研究的對照藥，導致一些研究結果難以評價。 質(zhì)量控制研究工作不夠系統(tǒng)，不能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。一些藥品注冊申請人在已有國家標準藥品的研發(fā)中，不顧自身產(chǎn)品的特點，不進行系統(tǒng)、完整的質(zhì)量控制研究包括一些驗證性工作，不愿根據(jù)自身產(chǎn)品特點制訂切實可行的質(zhì)量標準，盲目照搬國家標準，導致不能很好控制產(chǎn)品質(zhì)量。 盲目減免非臨床試驗和臨床試驗工作機械理解已有國家標準藥品減免非臨床試驗和臨床試驗問題，不能根據(jù)產(chǎn)品評價的需要進行必要的安全性、有效性驗證。由于無法獲得已32上市產(chǎn)品的原料藥制備工藝、制劑處方工藝等詳細信息，因此難以做到研制品的物質(zhì)基礎和產(chǎn)品質(zhì)量與已上市產(chǎn)品一致，此時不經(jīng)分析和研究即橋接已上市產(chǎn)品的安全性、有效性相關信息，常常留下隱患。在本指導原則起草過程中，對已有國家標準藥品的研發(fā)中存在的主要問題進行了梳理、分析，指出不可以盲目簡化研究工作，強調(diào)任何類別藥品注冊申請時都必須緊緊圍繞安全、有效和質(zhì)量可控進行論證。并針對其中一些技術問題，在本指導原則中進行了重點的闡述。希望能夠幫助藥品注冊申請人在進行已有國家標準藥品的開發(fā)時能夠避免這些問題的發(fā)生，認清藥物研發(fā)的基本規(guī)律，以保證研究內(nèi)容的完整性、系統(tǒng)性，最終保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。美國FDA 有關Generic Drug（仿制藥）的有關文件指出，能夠獲得FDA 批準的仿制藥必須滿足以下條件：和被仿制產(chǎn)品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制產(chǎn)品的適應癥、劑型、規(guī)格、給藥途徑一致；生物等效；質(zhì)量符合相同的要求；生產(chǎn)的GMP 標準和被仿制產(chǎn)品同樣嚴格。我國“已有國家標準藥品”的概念和美國FDA 的“Generic Drug”類似，因此在本指導原則的起草中借鑒了國外相關指導原則的一些技術要求?？紤]到我國的制藥工業(yè)基礎較為薄弱，人力和財力資源等還相對匱乏，基礎研究也較為落后，故在本指導原則的起草中，堅持藥物安全、有效、質(zhì)量可控的基本原則的同時，注重結合我國國情，提出符合我國33現(xiàn)階段藥物研發(fā)水平的基本技術要求。隨著我國藥品研發(fā)水平的提高，本指導原則也將不斷修訂和完善?！耙延袊覙藴仕幤贰钡淖陨暾堉校嬖趯覙藴什唤?jīng)過分析驗證簡單照搬的現(xiàn)象。由于同一品種有多個企業(yè)生產(chǎn)，處方、工藝等方面差別很大，因此，一些情況下，已有的國家標準對個性化產(chǎn)品的質(zhì)量控制可能不適合或不充分，即按國家標準檢驗的結果不能準確反映產(chǎn)品的質(zhì)量。本文提出的“仿品種而不是仿標準”原則旨在表達：為有效控制產(chǎn)品質(zhì)量，有時須要在國家標準基礎上制定個性化注冊標準；在保證研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品的安全性、有效性等同的前提下，可以接受二者質(zhì)量標準的具體項目、方法和限度等不完全一致的情況。（二） 本指導原則內(nèi)容設置的考慮本指導原則的基本內(nèi)容包括已有國家標準藥品研究的基本原則、質(zhì)量控制研究、安全性和有效性研究三部分。內(nèi)容設置主要強調(diào)了已有國家標準藥品研究的整體性、系統(tǒng)性和關聯(lián)性。在已有國家藥品研究的基本原則中，“安全、有效和質(zhì)量可控”原則是藥物開發(fā)的基本原則。而對此類已有上市基礎的藥品，須要遵循等同性原則，即通過與已上市藥品的“一致”或“等同”間接證明安全、有效、質(zhì)量可控。這種證明一般可以采用“對比研究”的方法，也是已有國家標準藥品在研究方法上不同于新藥之處?！暗韧栽瓌t”不僅包含了研制產(chǎn)品在質(zhì)量上與已上市產(chǎn)品“等同”或“一致”，更重要的是在此基礎上達到研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在臨床治療學上的一致性，這是已有34國家標準藥品研究的目的。進而針對目前我國已有國家標準藥品研發(fā)的現(xiàn)狀，提出“仿品種而不是仿標準”原則，闡述了對已有國家標準藥品進行驗證和針對自身品種特點擬定注冊標準的重要性。在質(zhì)量控制研究、安全性和有效性研究部分，一些具體的技術要求在已經(jīng)頒布的化學藥物的相關指導原則中均有論述，在本指導原則中未做重復，而重點是針對已有國家標準藥品的特點，闡述相關的技術要求和科學內(nèi)涵。（三） 需要說明的問題在本指導原則正文“基本原則”部分中提到：在有效性方面，應證明研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品生物等效。對于通過生物利用度試驗來驗證生物等效性的研制品，一般要求其與參比制劑的生物利用度相等（在規(guī)定的等效區(qū)間范圍內(nèi)）。如生物利用度降低，將會影響產(chǎn)品的有效性，顯然是不可接受的；當出現(xiàn)生物利用度提高時，不應直接沿用被仿制產(chǎn)品的用法用量，須通過臨床試驗探索適宜的用法用量，對于需要改變用法用量的產(chǎn)品，不能再按已有國家標準藥品批準。關于首選原發(fā)廠家生產(chǎn)的制劑作為參比制劑的說明：因為已有國家標準的同一品種，一般會有多家藥廠生產(chǎn)和進口，但各家藥廠生產(chǎn)的同一品種，其所作的研究工作并不一致，一般該品最早研發(fā)、上市，并具有自己的知識產(chǎn)權的生產(chǎn)單位對該品種所作的研究工作最全面，產(chǎn)品最優(yōu)，最能代表該品的質(zhì)量，故在國內(nèi)已有該品上市的情況下，應首選原發(fā)廠家生產(chǎn)的制劑作為參比制劑。在國內(nèi)沒有原發(fā)廠家生產(chǎn)的制劑上市的情況下，可考慮選擇在上市前已作過系統(tǒng)的藥學研究、藥理毒理35研究和臨床試驗的品種作為參比制劑。在既無法得到原發(fā)廠家生產(chǎn)的制劑，又無法判斷那些上市品種有較好的研究基礎時，可選用多個廠家生產(chǎn)的同一品種進行質(zhì)量對比，然后選擇質(zhì)量較好的產(chǎn)品作對照。在選擇原發(fā)廠生產(chǎn)的制劑作為參比制劑時，亦應根據(jù)其上市的背景情況關注其可能存在的問題。七、著者已有國家標準化學藥品技術指導原則課題研究組