【正文】 ，能夠獲得FDA 批準的仿制藥必須滿足以下條件：和被仿制產(chǎn)品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制產(chǎn)品的適應癥、劑型、規(guī)格、給藥途徑一致；生物等效；質(zhì)量符合相同的要求；生產(chǎn)的GMP 標準和被仿制產(chǎn)品同樣嚴格。由于已上市產(chǎn)品存在質(zhì)量參差不齊的實際情況，不加調(diào)研隨意選取質(zhì)量控制研究、生物等效性研究的對照藥，導致一些研究結(jié)果難以評價。部分藥品注冊申請人對于已有國家標準藥品的研發(fā)在認識上還存在一些誤區(qū)，認為這類品種的研究較為簡單，導致研究內(nèi)容不夠完整、系統(tǒng)，未能通過系統(tǒng)的研究真正揭示藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控31性以及互相之間的聯(lián)系，從而給臨床使用帶來安全性和有效性方面的隱患。如難以證明處方工藝之間的差異不影響藥物的安全有效性，應進行局部刺激性和/或過敏性試驗研究及臨床研究。對局部過量吸收可能導致系統(tǒng)毒性的局部起效藥物，如某些系統(tǒng)毒性大的藥物（如維A 酸和高效皮質(zhì)類固醇等），還應進行全身暴露量研究。對于毒性較大和/或安全窗較窄的藥物，若因為質(zhì)量差異可能引起吸收和消除發(fā)生改變，并進而可能導致藥物安全性發(fā)生明顯改變時，也應進行相關非臨床藥代動力學和/或毒理研究。輔料均應為可供注射途徑給藥的輔料，否則應有該輔料的安全性試驗或文獻資料支持其注射給藥途徑；輔料量應在常規(guī)用量范圍，超過常規(guī)用量使用的輔料，應有相關安全性文獻資料或試驗資料以支持其用量。24 口服緩控釋制劑因為緩釋、控釋制劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制難度較大，處方工藝等變更對產(chǎn)品的釋放吸收影響一般較普通制劑顯著，必須進行人體生物等效性試驗并證實其緩控釋特征，一般應在單次給藥和多次給藥達穩(wěn)態(tài)兩種條件下進行。 口服固體普通制劑23主要包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等。（一） 口服給藥制劑22有效性研究口服藥物的釋放、吸收行為與藥物的有效性直接相關。對于安全性、有效性信息欠缺的品種，應考慮進行相關研究以驗證產(chǎn)品的安全性和有效性。 包裝材料的確定根據(jù)穩(wěn)定性研究分析所用包裝材料的合理性。 影響因素試驗由于原料藥制備工藝的不同可能導致其中存在的雜質(zhì)、晶型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑等的不同，進而可能引起穩(wěn)定性的改變；處方工藝的不同對制劑的穩(wěn)定性有直接的影響。一般情況，研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性應與已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性相當或優(yōu)于已上市產(chǎn)品，這是參考已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果確定研制產(chǎn)品有效期、縮短穩(wěn)定性研究時間的前提。（2）檢測方法：經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)國家標準中收載方法不適用于研制產(chǎn)品17時，或者經(jīng)研究證明新建方法較國家標準中收載的方法在檢測專屬性、靈敏度、準確性、穩(wěn)定性、耐用性等方面有明顯提高，更有利于控制產(chǎn)品質(zhì)量時，擬定注冊標準中可采用新建檢測方法。同樣，由于一些國家藥品標準無法獲得，通過對研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品進行全面的質(zhì)量對比研究，可以為研制產(chǎn)品注冊標準的建立提供檢測方法、項目設置和限度方面的依據(jù)。質(zhì)量對比研究在已有國家標準藥品研發(fā)中具有多方面的作用，例如：（1）產(chǎn)品質(zhì)量驗證：通過質(zhì)量對比研究可以分析研制產(chǎn)品與已上市15產(chǎn)品在有關安全性、有效性的一些重要指標上的一致性，為預測二者臨床治療學上的一致性提供依據(jù)。研究項目選擇的原則應遵循《化學藥物質(zhì)量標準制訂的規(guī)范化過程研究的技術指導原則》。 工藝研究13如果有證據(jù)顯示制劑工藝與已上市產(chǎn)品完全一致，可以免除制劑工藝研究過程。根據(jù)溶出/釋放曲線一致性和溶出均一性情況可以初步12提示研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品的體內(nèi)釋放行為的一致性，減少或避免生物等效性試驗中不等效性的風險。除遵循《化學藥物制劑研究的技術指導原則》的一般要求外，在已有國家標準制劑的研究中還需要注意以下方面：處方研究 處方前研究對于已有國家標準的制劑，處方前研究應注重于了解已上市產(chǎn)品的處方組成情況，為研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的處方一致性提供直接依據(jù)。晶型：可以進行熔點、紅外光譜、粉末X－射線衍射、熱分析等對比測試。已有國家標準的原料藥在申報生產(chǎn)時，應提供達到中試以上規(guī)模的工藝研究資料，以反映工藝優(yōu)化研究和放大試驗的基本情況。如果研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的制備工藝一致，制備工藝研究中應提供已上市產(chǎn)品的詳細制備工藝及其出處。7三、質(zhì)量控制研究《化學藥物質(zhì)量控制研究技術指導原則》中所論述的質(zhì)量控制研究的基本規(guī)律、質(zhì)量控制研究的基本原則、質(zhì)量控制研究評價的基本原則不僅適用于新藥，也適用于已有國家標準的藥品。其一，研制產(chǎn)品和已上市同品種在原料藥的制備工藝、制劑的處方工藝等方面可能不完全一致，因此在質(zhì)量控制的項目、檢測方法和限度等方面，已有的國家藥品標準可能不完全適用于所研制的產(chǎn)品。不僅在生物等效性試驗中需要采用已上市產(chǎn)品作為參比制劑；安全性研究中有時也需要和已上市產(chǎn)品進行對比，例如，在局部給藥毒性試驗中采用已上市產(chǎn)品作為對照藥，可以幫助分析出現(xiàn)的陽性結(jié)果。因此，已上市產(chǎn)品是研制已有國家標準藥品的重要參考。在已有國家標準藥品研發(fā)和評價中，需要在本原則指導下，以科學性為根本，對具體問題作具體分析。本指導原則適用于已有國家標準藥品申請中的化學藥品。（二） 等同性原則已上市產(chǎn)品的安全性、有效性已經(jīng)得驗證，其安全性、有效性與質(zhì)4量控制指標之間的聯(lián)系也較為明晰。在安全性、有效性驗證中，一般也需要采用對比研究的方法。但是研究時應注意如下諸方面的問題，以根據(jù)研制產(chǎn)品自身特點有針對性地進行質(zhì)量控制研究，必要時在現(xiàn)有的國家標準基礎上自行擬定注冊標準。需要注意“仿品種而不是仿標準”原則中對于國家標準的修訂完善僅指改變質(zhì)量控制方法，不能因此而根本改變產(chǎn)品質(zhì)量，也不能引起藥品有效性的改變或者導致新的安全性問題。（一）原料藥制備工藝研究《化學藥物原料藥制備研究的技術指導原則》所論述的原料藥制備工藝研究的一般規(guī)律適用于研制已有國家標準的原料藥。工藝的優(yōu)化和放大在原料藥的工藝研究中，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié)，是該工藝能否工業(yè)化的關鍵，同時對評價工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義。構(gòu)型：可以通過理化性質(zhì)、比旋度、手性HPLC 對比分析等，結(jié)合骨10架結(jié)構(gòu)研究提供的信息進行構(gòu)型的確證。質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等均需采用中試以上規(guī)模樣品進行。 口服給藥制劑對于口服固體制劑，由于輔料對活性成分的體外溶出/體內(nèi)釋放的影響有可能導致藥品安全性、有效性的差異，因此溶出度/釋放度檢查是重要篩選指標之一。如果無法獲得上市產(chǎn)品的制劑工藝，則應按《藥物制劑研究的技術指導原則》要求，進行詳細的工藝前研究。應依據(jù)國家標準中收載的檢驗項目確定研究內(nèi)容，并分析國家標準中收載項目的全面性，必要時根據(jù)產(chǎn)品的特點適當增加標準中未予收載的項目。質(zhì)量對比研究不能局限于采用三批研制樣品與一批已上市對照樣品按照國家藥品標準進行簡單的質(zhì)量對比“檢驗”，質(zhì)量對比研究的核心在于“對比的研究”，而不是“對比的檢驗”。通過對已上市產(chǎn)品進行檢測，可以幫助確定部分項16目的限度。例如，由于合成中使用溶劑的不同，可刪除工藝中未使用溶劑的殘留量檢查項。在進行研制產(chǎn)品穩(wěn)定性研究時，這些信息可以作為試驗設計的基礎，為試驗條件的確定等提供依據(jù)。試驗內(nèi)容與新藥基本相同，包括影響因素試驗、加速試驗、長期試驗。已上市產(chǎn)品的貯存條件是確定研制產(chǎn)品貯存條件的重要依據(jù)和參考。因此在立題時要充分對已上市產(chǎn)品整體情況進行調(diào)研和了解，特別是分析安全有效性和質(zhì)量可控性方面的信息是否完整、適應癥定位是否合理，判斷是否有開發(fā)的必要性和可能性。由于不同制劑本身的特性，不同因素的變更對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度不同，因此安全有效性評價考慮的側(cè)重點不同，對于已有國家標準藥品，在進行安全性、有效性研究和評價中應結(jié)合不同給藥途徑和劑型考慮。不同類型口服制劑研究要求不同類型的口服制劑在體內(nèi)釋放吸收的特點不同，因此需要關注，進行研究的內(nèi)容也有所不同?？诜閯绻榛夹g等因素導致產(chǎn)品吸收和體內(nèi)分布的變化，應進行人體生物等效性試驗。（2）制劑制劑中所采用的各種輔料如金屬絡合劑、抗氧劑、助溶劑、抑菌劑等以及制劑的理化性質(zhì)如pH值、滲透壓等可能導致安全性問題。 改變體內(nèi)分布代謝的特殊注射劑某些可能改變藥物在體內(nèi)分布代謝的特殊注射劑，如采用脂質(zhì)體技術、乳化技術、微型包囊與微型成球技術等特殊技術制備的注射劑，制劑質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大，可導致活性成分的形態(tài)、粒徑大小、分布等差異，引起藥物在體內(nèi)分布和消除的差異，需要進行臨床研究以驗證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品臨床治療學上的一致性。具體技術要求可參見《化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則》。處方工藝與已上市產(chǎn)品不一致的研制產(chǎn)品，如有證據(jù)（人體藥效學研究、體外釋放或局部吸收試驗等）證明該差異不影響藥物的安全有效性，可僅進行局部刺激性和/或過敏性試驗研究，不須進行臨床研究。本指導原則是在對原“仿制藥”研究的一般技術要求進行總結(jié)、分析的基礎上，針對目前國內(nèi)“已有國家標準藥品”研究和評價中遇到的具體問題，通過系統(tǒng)的整理和分析而形成的對于“已有國家標準藥品”研究的一般思路和原則。此外，已有國家標準藥品需要和已上市產(chǎn)品的質(zhì)量相當，生物等效。希望能夠幫助藥品注冊申請人在進行已有國家標準藥品的開發(fā)時能夠避免這些問題的發(fā)生，認清藥物研發(fā)的基本規(guī)律，以保證研究內(nèi)容的完整性、系統(tǒng)性，最終保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。（二） 本指導原則內(nèi)容設置的考慮本指導原則的基本內(nèi)容包括已有國家標準藥品研究的基本原則、質(zhì)量控制研究、安全性和有效性研究三部分。（三） 需要說明的問題在本指導原則正文“基本原則”部分中提到：在有效性方面，應證明研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品生物