【導(dǎo)讀】（一）樣品的批次和規(guī)模·······························1. （二）包裝及放置條件·································2. （三）考察時(shí)間點(diǎn)·····································2. （四）考察項(xiàng)目·······································2. （五）分析方法·······································3. （一）影響因素試驗(yàn)···································3. （二）加速試驗(yàn)················

　　

【正文】 為 I、 II、 III、 IV四個(gè) 國(guó)際 氣候帶 ， 溫帶主要有英國(guó)、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國(guó)、日本、西歐（葡萄牙 希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。 具體條件見下表： 氣候帶 計(jì)算數(shù)據(jù) 推算數(shù)據(jù) 溫度 ① MKT② 濕度 溫度 濕度 I 溫帶 42 21 45 II 地中海氣候，亞熱帶 52 25 60 III 干熱帶 35 30 25 IV 濕熱帶 76 30 70 ①記錄溫度；②平均熱力學(xué)溫度 在這四種氣候帶中，對(duì)于藥品的質(zhì)量保證而言，條件最苛刻的是 第四種氣候帶，即高溫又高濕的環(huán)境。 中國(guó)總體來(lái)說(shuō)屬于亞熱帶，10 推薦長(zhǎng)期試驗(yàn)采用 溫度濕度條件為： 25℃177。 2℃， 60%RH177。 10%RH， 與ICH 所 采用的條件基本一致。 （二）低溫和凍融試驗(yàn) 對(duì)于易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品需通過(guò)低溫或凍融試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其運(yùn)輸或使用過(guò)程中的穩(wěn)定性，作為影響因素試驗(yàn)的一部分。具體方法如下： 1）低溫試驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在 2～ 8℃條件下 2天，然后在 40℃加速條件下考察 2天，取樣檢測(cè)。 2）凍融試驗(yàn)應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在 10～ 20℃條件下2 天，然后在 40℃加速條件下考察 2 天，取樣檢測(cè)。 （三） 穩(wěn)定性研究報(bào)告 的 一般內(nèi)容 一般地，穩(wěn)定性研究部分的申報(bào)資料應(yīng)包括以下內(nèi)容 ： 供試藥品的品名 、規(guī)格、劑型、批號(hào)、生產(chǎn)者、原料藥的來(lái)源、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開始時(shí)間。并應(yīng)明確給出穩(wěn)定性考察中各個(gè)批次藥品 的批產(chǎn)量。 各穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件，如 溫度、光照強(qiáng)度、 相對(duì) 濕度 、容器等。應(yīng)明確包裝 /密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。 穩(wěn)定性研究中各 質(zhì)量 檢測(cè) 方法和 指標(biāo)的限度 要求 。 在研究起始和試驗(yàn)中間的各個(gè)取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析數(shù)據(jù) ，一般應(yīng) 以表格的方式提交。 并附相應(yīng)的圖譜。 檢測(cè) 的結(jié)果應(yīng)如實(shí)申報(bào) 數(shù)據(jù)，不宜 采用“符合要求 ”等表述。檢測(cè)結(jié)果應(yīng)該用含有效成分標(biāo)示 量 的百分?jǐn)?shù)或每個(gè)制劑單位有效成分量 ，如 μ g， mg， g 等 表述 ， 并給出其與開始時(shí)間 的檢測(cè)結(jié)果的百分比。如果在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了多次檢測(cè)，應(yīng)提供所有的檢測(cè)結(jié)果及其 相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（ RSD） 。 11 應(yīng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析并得出初步的結(jié)論。 12 化學(xué)藥物 穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草說(shuō)明 （一）背景 穩(wěn)定性研究 是藥品的質(zhì)量可控性研究的主要內(nèi)容之一，在藥品的研究與開發(fā)、注冊(cè)管理中占有重要的地位。近年來(lái)美國(guó)、歐洲等國(guó)家和地區(qū)以及 ICH等國(guó)際組織先后頒布了藥品的穩(wěn)定性研究一系列指導(dǎo)性文件，并動(dòng)態(tài)更新。我國(guó)曾于 1993年頒布了相關(guān)指導(dǎo)原則，并在 2020版藥典附錄中收載了有關(guān)指導(dǎo)原 則。為順應(yīng)我國(guó)藥品研究水平不斷發(fā)展的要求和加入 WTO后在藥品監(jiān)督管理和技術(shù)要求方面與國(guó)際接軌的形勢(shì)，重新起草了藥品穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。 本指導(dǎo)原則的適用范圍為化學(xué)藥品的原料藥及其制劑。 本文中涉及的各種穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)條件、方法及評(píng)價(jià)等內(nèi)容是對(duì)藥物穩(wěn)定性研究部分的一般性的要求，不可能包括所有的情況。注冊(cè)申請(qǐng)單位可以在有合理依據(jù)的前提下，根據(jù)藥品的特性設(shè)計(jì)試驗(yàn)。 由于藥品研究的系統(tǒng)性，本指導(dǎo)原則與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程 、雜質(zhì)研究等其他指導(dǎo)原則之間存在著內(nèi)在的科學(xué)聯(lián)系，在應(yīng)用中應(yīng)互相參照，統(tǒng)一理解。 二、 本指導(dǎo)原則內(nèi)容設(shè)置的考慮 首先闡明穩(wěn)定性研究的目的和意義，然后從試驗(yàn)設(shè)計(jì)的角度來(lái)分析研究中需要關(guān)注的主要問(wèn)題，敘述各項(xiàng)試驗(yàn)內(nèi)容的具體要求，確定穩(wěn)定性研究的結(jié)果。 概述部分：介紹穩(wěn)定性研究的目的和基本研究?jī)?nèi)容，分析穩(wěn)定性研究的特點(diǎn)。通過(guò)對(duì)研究目的較為系統(tǒng)的闡述，引導(dǎo)研究者從根本的研究目的入手，根據(jù)藥品特性，科學(xué)地設(shè)計(jì)試驗(yàn)。 13 穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)：圍繞著穩(wěn)定性研究中的幾個(gè)主要方面，闡述樣品規(guī)模、取樣時(shí)間、檢測(cè)項(xiàng)目等一般性的要求。其中樣品規(guī)模的合理要求各方面尚存在不同意見，在重慶會(huì)議上反映的主要問(wèn)題為執(zhí)行中的 可操作性，討論中提到 分階段要求的思路，考慮到此問(wèn)題涉及面較廣，有待進(jìn)一步討論和協(xié)調(diào)。目前正文中仍與中國(guó)藥典一致。 顯著性變化參考 FDA 的有關(guān)要求引入，與一般 檢測(cè)項(xiàng)目相輔相成，引導(dǎo)研究者關(guān)注藥品特性，切實(shí) 保障研究水平和質(zhì)量。 研究的試驗(yàn)內(nèi)容：對(duì)影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)中的具體試驗(yàn)要求進(jìn)行了闡述?？紤]到成熟性和適用性，主要依據(jù)中國(guó)藥典制定。增加了藥品上市后的穩(wěn)定性研究。 研究的結(jié)果：圍繞研究的目的，如確定包裝材料、貯存條件和制定有效期展開。強(qiáng)調(diào)有效期的最終確定以長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)。 關(guān)于附錄 ：在附錄中，對(duì)現(xiàn)階段穩(wěn)定性研究中的數(shù)個(gè)問(wèn)題進(jìn)行了闡述?？紤]到仍處于探討階段，且內(nèi)容較多較新，展開敘述需要較大的篇幅，不宜放在正文中，故采取附錄的方式加以闡述。 三、 需要說(shuō)明的有關(guān)問(wèn)題 本文在起草和修訂過(guò)程中，以我國(guó)現(xiàn)有指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，對(duì)美國(guó)FDA 和歐盟 EMEA 以及 ICH 的有關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行了研究。課題研究組于 2020 年 10月在重慶召開會(huì)議，與會(huì)代表就樣品規(guī)模等現(xiàn)存的主要問(wèn)題進(jìn)行了討論，提出了穩(wěn)定性研究存在階段性，在注冊(cè)中也應(yīng)有相應(yīng)體現(xiàn)的觀點(diǎn)。經(jīng)過(guò)會(huì)商，本文中的有關(guān)要求與中國(guó)藥典保持一致，維持現(xiàn)有技術(shù)要求的一致 性和延續(xù)性。 對(duì)于補(bǔ)充申請(qǐng)的穩(wěn)定性要求， FDA 的指導(dǎo)原則中有較為詳細(xì)的闡述，本文在起草階段曾考慮增加該部分內(nèi)容并進(jìn)行了初步的討論，但考慮到我國(guó)現(xiàn)階段的研發(fā)水平，暫未訂入指導(dǎo)原則。