【導讀】（一）樣品的批次和規(guī)模·······························1. （二）包裝及放置條件·································2. （三）考察時間點·····································2. （四）考察項目·······································2. （五）分析方法·······································3. （一）影響因素試驗···································3. （二）加速試驗················

　　

【正文】 為 I、 II、 III、 IV四個 國際 氣候帶 ， 溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙 希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。 具體條件見下表： 氣候帶 計算數據 推算數據 溫度 ① MKT② 濕度 溫度 濕度 I 溫帶 42 21 45 II 地中海氣候，亞熱帶 52 25 60 III 干熱帶 35 30 25 IV 濕熱帶 76 30 70 ①記錄溫度；②平均熱力學溫度 在這四種氣候帶中，對于藥品的質量保證而言，條件最苛刻的是 第四種氣候帶，即高溫又高濕的環(huán)境。 中國總體來說屬于亞熱帶，10 推薦長期試驗采用 溫度濕度條件為： 25℃177。 2℃， 60%RH177。 10%RH， 與ICH 所 采用的條件基本一致。 （二）低溫和凍融試驗 對于易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品需通過低溫或凍融試驗來驗證其運輸或使用過程中的穩(wěn)定性，作為影響因素試驗的一部分。具體方法如下： 1）低溫試驗應包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應在 2～ 8℃條件下 2天，然后在 40℃加速條件下考察 2天，取樣檢測。 2）凍融試驗應包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應在 10～ 20℃條件下2 天，然后在 40℃加速條件下考察 2 天，取樣檢測。 （三） 穩(wěn)定性研究報告 的 一般內容 一般地，穩(wěn)定性研究部分的申報資料應包括以下內容 ： 供試藥品的品名 、規(guī)格、劑型、批號、生產者、原料藥的來源、生產日期和試驗開始時間。并應明確給出穩(wěn)定性考察中各個批次藥品 的批產量。 各穩(wěn)定性試驗的條件，如 溫度、光照強度、 相對 濕度 、容器等。應明確包裝 /密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。 穩(wěn)定性研究中各 質量 檢測 方法和 指標的限度 要求 。 在研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數據 ，一般應 以表格的方式提交。 并附相應的圖譜。 檢測 的結果應如實申報 數據，不宜 采用“符合要求 ”等表述。檢測結果應該用含有效成分標示 量 的百分數或每個制劑單位有效成分量 ，如 μ g， mg， g 等 表述 ， 并給出其與開始時間 的檢測結果的百分比。如果在某個時間點進行了多次檢測，應提供所有的檢測結果及其 相對標準偏差（ RSD） 。 11 應對試驗結果進行分析并得出初步的結論。 12 化學藥物 穩(wěn)定性研究技術指導原則起草說明 （一）背景 穩(wěn)定性研究 是藥品的質量可控性研究的主要內容之一，在藥品的研究與開發(fā)、注冊管理中占有重要的地位。近年來美國、歐洲等國家和地區(qū)以及 ICH等國際組織先后頒布了藥品的穩(wěn)定性研究一系列指導性文件，并動態(tài)更新。我國曾于 1993年頒布了相關指導原則，并在 2020版藥典附錄中收載了有關指導原 則。為順應我國藥品研究水平不斷發(fā)展的要求和加入 WTO后在藥品監(jiān)督管理和技術要求方面與國際接軌的形勢，重新起草了藥品穩(wěn)定性研究的技術指導原則。 本指導原則的適用范圍為化學藥品的原料藥及其制劑。 本文中涉及的各種穩(wěn)定性研究的試驗條件、方法及評價等內容是對藥物穩(wěn)定性研究部分的一般性的要求，不可能包括所有的情況。注冊申請單位可以在有合理依據的前提下，根據藥品的特性設計試驗。 由于藥品研究的系統(tǒng)性，本指導原則與質量標準建立的規(guī)范化過程 、雜質研究等其他指導原則之間存在著內在的科學聯(lián)系，在應用中應互相參照，統(tǒng)一理解。 二、 本指導原則內容設置的考慮 首先闡明穩(wěn)定性研究的目的和意義，然后從試驗設計的角度來分析研究中需要關注的主要問題，敘述各項試驗內容的具體要求，確定穩(wěn)定性研究的結果。 概述部分：介紹穩(wěn)定性研究的目的和基本研究內容，分析穩(wěn)定性研究的特點。通過對研究目的較為系統(tǒng)的闡述，引導研究者從根本的研究目的入手，根據藥品特性，科學地設計試驗。 13 穩(wěn)定性研究的設計：圍繞著穩(wěn)定性研究中的幾個主要方面，闡述樣品規(guī)模、取樣時間、檢測項目等一般性的要求。其中樣品規(guī)模的合理要求各方面尚存在不同意見，在重慶會議上反映的主要問題為執(zhí)行中的 可操作性，討論中提到 分階段要求的思路，考慮到此問題涉及面較廣，有待進一步討論和協(xié)調。目前正文中仍與中國藥典一致。 顯著性變化參考 FDA 的有關要求引入，與一般 檢測項目相輔相成，引導研究者關注藥品特性，切實 保障研究水平和質量。 研究的試驗內容：對影響因素試驗、加速試驗和長期試驗中的具體試驗要求進行了闡述?？紤]到成熟性和適用性，主要依據中國藥典制定。增加了藥品上市后的穩(wěn)定性研究。 研究的結果：圍繞研究的目的，如確定包裝材料、貯存條件和制定有效期展開。強調有效期的最終確定以長期試驗結果為依據。 關于附錄 ：在附錄中，對現階段穩(wěn)定性研究中的數個問題進行了闡述。考慮到仍處于探討階段，且內容較多較新，展開敘述需要較大的篇幅，不宜放在正文中，故采取附錄的方式加以闡述。 三、 需要說明的有關問題 本文在起草和修訂過程中，以我國現有指導原則為基礎，對美國FDA 和歐盟 EMEA 以及 ICH 的有關指導原則進行了研究。課題研究組于 2020 年 10月在重慶召開會議，與會代表就樣品規(guī)模等現存的主要問題進行了討論，提出了穩(wěn)定性研究存在階段性，在注冊中也應有相應體現的觀點。經過會商，本文中的有關要求與中國藥典保持一致，維持現有技術要求的一致 性和延續(xù)性。 對于補充申請的穩(wěn)定性要求， FDA 的指導原則中有較為詳細的闡述，本文在起草階段曾考慮增加該部分內容并進行了初步的討論，但考慮到我國現階段的研發(fā)水平，暫未訂入指導原則。