【正文】 ，稱為90％殺菌濃度?！。╰imekill assay）：通過測定抗菌藥物在不同濃度下的殺菌速度來評價藥物的殺菌活性，即將不同濃度的抗菌藥物加入菌液中，于不同時間取菌藥混合物作菌落計數(shù)，并繪制時間——菌濃度曲線，即殺菌曲線（TimeKill curves），它研究的是殺菌效果的時間過程?！?．抗生素后效應(yīng)（post–antibiotic effect，PAE）：指細菌與藥物停止接觸后仍處于抑制狀態(tài)，至恢復(fù)生長繁殖所需要的時間?！?. 亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)（PA SME）：是指細菌暴露于高濃度抗菌藥后，在低于MIC的藥物濃度下，數(shù)量增加十倍（1log10單位）所需的時間。PA SME的意義與PAE相似，不同的是將細菌暴露于高濃度抗菌藥后，繼續(xù)置于低藥物濃度（MIC）下，觀察其再生長的延遲相。PA SME較之PAE更符合體內(nèi)情況，因為藥物進入機體后，對于敏感菌而言，總是藥物濃度先在MIC以上，然后隨著藥物清除，藥物濃度逐漸降低至MIC以下。　　7．時間依賴性抗菌藥：本類抗菌藥物的藥物濃度在達到臨界濃度后，再增加藥物濃度其殺菌作用并不增加，藥物進入菌體停留時間短，多無PAE，藥物濃度降至MIC時細菌恢復(fù)生長。因而抗菌藥物需要持續(xù)長時間保持藥物濃度大于MIC濃度，才能殺滅細菌。這類抗菌藥物的PK/PD參數(shù)為TMIC，其高于MIC或MBC的時程，隨致病菌敏感性不同有所差異。TMIC時間應(yīng)至少是每次給藥間隔時間的40～50%或60～70%，最好是85%以上，可達臨床細菌學(xué)治愈。　　8．濃度依賴性抗菌藥：本類抗菌藥物的藥物濃度越高殺菌作用越強，通常均具有較長的抗生素后效應(yīng)。體外抗菌試驗、動物感染模型與人體試驗均顯示其PK/PD 模型的參數(shù)為Cmax/MIC與AUC24/MIC。研究結(jié)果表明，AUC24/MIC＞35時，就能有效清除革蘭氏陽性球菌，但當AUC24/MIC＞100時，產(chǎn)生耐藥性的菌株就會減少許多?！?．定植（Colonization）：在沒有感染癥狀和體征的患者中培養(yǎng)出微生物。 　　　五、參考文獻　　　1． FDA: Guidance For Industry: Developing Antimicrobial Drugs—General Considerations For .　2． FDA：Guidance For Industry: Evaluating Clinical Studies Of Antimicrobials In the Division Of Antiinfective Drugs .　　3． Tomas ,David ,and Calvin . General Guidelins For the Clinical Evaluation of AntiInfective Drug Products. Clinical Infectious Disease 1992；15（Suppl）:S532.　4. MHLW. 抗菌薬臨床評価のガイドライン.,19980825.　　　5. ICH E8: General Considerations For Clinical Trials 1997　　6. ICH E9: Statistical Principles For clinical Trials 19998　　:化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2005年7月　　: Note For Guidance On Evaluation Of Medicinal Products Indicated For Treatment Of Bacterial 　9．汪復(fù)，.　　　六、起草說明　起草說明　目前，我國正在執(zhí)行的抗菌藥物臨床試驗指導(dǎo)原則是1988年由衛(wèi)生部組織起草頒布的。這份指導(dǎo)原則在一定的歷史階段曾在指導(dǎo)我國抗菌藥物的臨床試驗中發(fā)揮了重要作用。但隨著時間的進展、國內(nèi)臨床試驗水平的發(fā)展和相關(guān)法規(guī)的多次修訂，需要對該指導(dǎo)原則進行進一步的完善，以使其更加適應(yīng)我國抗菌藥物現(xiàn)實發(fā)展的需要?！”局笇?dǎo)原則主要適用于全身用藥的創(chuàng)新性抗菌藥物的臨床試驗，局部用藥新抗菌藥物的臨床試驗也可參照執(zhí)行。在起草本指導(dǎo)原則時，具體有以下考慮。　　　1．本次指導(dǎo)原則是在保持我國1988年《抗菌藥物臨床試驗指導(dǎo)原則》先進性的同時，參考了美國、歐盟、日本等國的現(xiàn)行指導(dǎo)原則，并結(jié)合國內(nèi)抗菌藥物臨床試驗的現(xiàn)狀和審評工作中的具體問題而起草的。指導(dǎo)思想是力求使之符合中國國情、具有充分的可操作性，同時還應(yīng)具有一定的前瞻性?！　　∫驗槲覈壳霸诳咕幬锏呐R床研究方法和手段上和國際上并無太大差距，因此總體上可以按照國際慣例來要求。這有利于提高國內(nèi)臨床試驗質(zhì)量，使之盡快與國際接軌，也為我國抗菌藥物走向世界打下基礎(chǔ)。 　2．本指導(dǎo)原則以體現(xiàn)藥物研發(fā)的系統(tǒng)性和綜合性為總體思路，基本內(nèi)容分“概述”、“臨床試驗前提”、“臨床試驗基本要求”三大部分，力求引導(dǎo)國內(nèi)研發(fā)人員正確看待抗菌藥物臨床試驗的地位和作用，要解決“為什么”和“怎么做”的問題?！?．在“概述”部分介紹了抗菌藥物的定義、特點和抗菌藥物臨床試驗的特點等方面的內(nèi)容，目的是為了闡明抗菌藥物及抗菌藥物臨床試驗的特點，為后續(xù)內(nèi)容作鋪墊?！?．為了體現(xiàn)藥物研發(fā)的系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性，本指導(dǎo)原則單獨設(shè)置了“臨床試驗前提”一項內(nèi)容，主要介紹了藥學(xué)、藥理毒理以及微生物學(xué)研究相關(guān)內(nèi)容。因為這些研究與臨床試驗是緊密相關(guān)的，所以應(yīng)當充分考慮到這些因素對臨床試驗的影響?！　　】紤]到藥學(xué)、藥理毒理等內(nèi)容均是一些共性要求，為避免與其他相關(guān)指導(dǎo)原則重復(fù)，此部分僅簡單地一帶而過?！　　∥⑸飳W(xué)研究是抗菌藥物研發(fā)過程中最突出的特點和最重要的研究內(nèi)容之一，可為臨床試驗提供極具價值的重要信息，鑒于該項研究的重要性，因此在“臨床試驗前提”中對該部分內(nèi)容進行了詳細的闡述。　　5．“臨床試驗基本要求”是本指導(dǎo)原則最主要的內(nèi)容。為了體現(xiàn)臨床各項試驗的完整性和關(guān)聯(lián)性，并考慮到有些試驗項目可能會根據(jù)實際情況交叉進行。因此，該部分內(nèi)容總體上沒有根據(jù)臨床試驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的分期進行撰寫，而是按照具體的試驗項目闡述（如藥代動力學(xué)研究）。　6．考慮到目前我國尚無臨床試驗的總體指導(dǎo)原則，為保證本指導(dǎo)原則的完整性， “臨床試驗基本要求”包括了人體耐受性試驗和藥代動力學(xué)試驗等內(nèi)容?！∫蛭覈壳吧袩o人體耐受性試驗的指導(dǎo)原則，故按目前常規(guī)和通用的試驗方法對該部分進行了稍詳細的闡述。藥代動力學(xué)在我國已有相關(guān)指導(dǎo)原則，為避免贅述，其中與以往指導(dǎo)原則（如化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則）有重復(fù)的地方均簡單帶過（如“詳見指導(dǎo)原則”）?！∨R床試驗中人體初始劑量的確定原來一直以動物LD50進行換算，本指導(dǎo)原則根據(jù)國內(nèi)外最新研究進展和FDA指導(dǎo)原則為依據(jù)，引入了 “最大無毒性反應(yīng)劑量”（no observed adverse effect levels, NOAELs）的概念，并簡單介紹了由其推導(dǎo)人體初始劑量的方法，以供參考?！　?．PK/PD研究是抗菌藥物臨床試驗中的重要內(nèi)容，是抗菌藥物有特色的研究之一，對于臨床方案的確定有極其重要的價值?！芭R床試驗基本要求”中專門有一章節(jié)對其進行了闡述?！　〉蚰壳吧袩o統(tǒng)一的PK/PD研究方法和要求，這方面可能需要結(jié)合藥物具體特點進行相應(yīng)的研究。故此部分主要涉及一些概念性的內(nèi)容，旨在讓研究者理解在進行抗菌藥物臨床試驗之前，應(yīng)當充分了解其PK/PD特點?！　?．“探索和確證臨床試驗”是“臨床試驗基本要求”中最重要的部分，撰寫思路為即要闡述完整的臨床試驗應(yīng)如何進行，也要體現(xiàn)抗菌藥物的特點。主要分為試驗?zāi)康呐c內(nèi)容、細菌實驗室檢查要求、臨床試驗設(shè)計和評價要求幾個部分。 　　細菌實驗室檢查是抗菌藥物臨床試驗過程中的重要內(nèi)容，也是抗菌藥物有別于其他藥物的獨特之處，因此對該部分內(nèi)容進行了詳細的闡述，如標本的采集和運送、細菌分離和鑒定等?！　　∨R床試驗設(shè)計重點闡述了抗菌譜的選擇、病種的選擇、入選和排除標準等具體與抗菌藥物臨床試驗相關(guān)的設(shè)計內(nèi)容。　　　9．病種選擇和確定依據(jù)主要參照目前國際上的共同認知，一般應(yīng)以“特定部位的由特定病原體導(dǎo)致的感染”為依據(jù)，原來寬泛的、一般性的陳述（如下呼吸道感染）不再被認可。也希望借此讓研發(fā)者充分理解臨床試驗中概念清晰和分類明確的病種選擇是后續(xù)說明書適應(yīng)癥確定的依據(jù)，此點對抗菌藥物尤其重要。　　　10．入選標準中關(guān)于“細菌培養(yǎng)”是否應(yīng)有相關(guān)要求（1988年指導(dǎo)原則中，細菌培養(yǎng)陽性率為至少80％）是本指導(dǎo)原則中爭議最大的問題。通過對國外指導(dǎo)原則的仔細研讀，并結(jié)合國內(nèi)臨床試驗的實際操作和具體審評實踐，認為：①細菌感染性疾病非常復(fù)雜，涉及人體多個系統(tǒng)和組織。而各特定位點的實際感染情況互不相同，甚至差異很大。所以，作為總體的抗菌藥物臨床試驗指導(dǎo)原則，不宜對細菌培養(yǎng)的陽性率提出統(tǒng)一的要求。②國外（如美國FDA）抗菌藥物指導(dǎo)原則總論中，并未對細菌培養(yǎng)陽性率提出明確的要求，但在各分論中卻有不相同的敘述，如單純性淋病：每一入選病例必須都有淋球菌感染的證據(jù)；復(fù)雜性皮膚感染：可評估的有微生物學(xué)證據(jù)的病例至少要達到70％；慢性支氣管炎急性加重：對細菌學(xué)證據(jù)未提出明確要求，但仍強調(diào)對每一受試者均應(yīng)當進行微生物學(xué)研究。由上可知，國外對不同的細菌感染性疾病，入選病例時對其細菌培養(yǎng)的要求并不一致。 ③實際上，對于某些感染性疾病，由于采樣的困難、定植細菌的污染以及細菌培養(yǎng)方法學(xué)上可能的誤差，基于倫理學(xué)和其他方面的一些考慮，在病例入選時也可以借助癥狀和體癥的判斷以及其他一些輔助診斷方法，如X線、內(nèi)窺鏡檢查等。④我國1988年指導(dǎo)原則將細菌培養(yǎng)陽性率定為80％，此要求過于籠統(tǒng)，缺乏針對性，應(yīng)根據(jù)臨床適應(yīng)癥的特點和實際操作的可行性進行具體確定。⑤此外，如果某些感染性疾病在臨床上達不到80％的細菌學(xué)診斷陽性率，但入選病例時為了滿足這個條件，會導(dǎo)致選擇性地排除受試者的問題。這將會對整個臨床試驗帶來偏倚。⑥但同時也應(yīng)當清醒地認識到，細菌學(xué)證據(jù)對于抗菌藥物療效的判定有著無法替代的作用。因此，經(jīng)反復(fù)推敲，在本指導(dǎo)原則入選標準中采用的敘述為“根據(jù)臨床經(jīng)驗并結(jié)合臨床前研究，推測的可能病原菌應(yīng)在試驗藥物和對照藥物的抗菌譜范圍內(nèi)”，試圖給臨床入選病例開一個口子，使之更加符合客觀規(guī)律。⑦盡管本指導(dǎo)原則在病例入選時細菌培養(yǎng)陽性率未提出明確的要求，但在其他相關(guān)部分（如療效評定標準中）專門就細菌學(xué)療效進行了強調(diào)，認為所有抗菌藥物適應(yīng)癥的確定都應(yīng)該有滿足統(tǒng)計學(xué)要求的細菌學(xué)證據(jù)，并應(yīng)當對有細菌學(xué)證據(jù)的受試人群專門進行統(tǒng)計學(xué)分析。⑧鑒于細菌感染性疾病的復(fù)雜性，建議在本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，繼續(xù)制訂細菌感染性疾病各分論的相關(guān)指導(dǎo)原則，以進一步有針對性地指導(dǎo)國內(nèi)抗菌藥物的研發(fā)?！　?0．為了讓研究者更加清楚抗菌藥物臨床試驗的目的，進行有針對性的試驗?！芭R床試驗”部分專門對“評價要求”也進行了闡述，認為：“抗菌藥物的療效評定應(yīng)從臨床療效、細菌學(xué)療效和聯(lián)合療效評定三個方面進行，并綜合考慮”?！?1．考慮到抗菌藥物的具體特點，“臨床試驗基本要求”部分對藥物相互作用研究進行了單獨的敘述。限于篇幅情況，同時也因為國內(nèi)對該項研究的經(jīng)驗也有限，確無明確定論，故未進行詳細闡述。研發(fā)者應(yīng)根據(jù)實際情況進行相應(yīng)的研究，并建議在今后條件成熟時，針對該問題起草一專門指導(dǎo)原則?！?3．臨床試驗與產(chǎn)品說明書密切相關(guān)，因此本指導(dǎo)原則最后還對說明書的相關(guān)問題單獨進行了闡述。　　說明書中的重點內(nèi)容是適應(yīng)癥的定位問題，因以往我國對抗菌藥物適應(yīng)癥的定位比較模糊（如下呼吸道感染），不利于抗菌藥物的臨床應(yīng)用。本指導(dǎo)原則建議參考目前國際上的共同認知，采用明晰的概念，一般應(yīng)以“特定部位的由特定病原體導(dǎo)致的感染”進行敘述?！∵m應(yīng)癥的確定應(yīng)有確鑿的臨床試驗證據(jù)，參考FDA指導(dǎo)原則要求，認為：“納入說明書的適應(yīng)癥必須滿足以下兩個條件：其一是這種細菌應(yīng)為某病種的病原菌，臨床治愈的病例數(shù)至少應(yīng)占該病種觀察例數(shù)的10％（或≥10例）；其二是該臨床治愈的病例的細菌學(xué)療效應(yīng)為清除或假定清除”?！　?4．需要強調(diào)的是，抗菌藥物臨床試驗中可能存在諸多難以預(yù)料的問題，研究者應(yīng)當本著遵循藥物研發(fā)客觀規(guī)律的原則，具體問題具體分析?！∮捎诙喾N原因，本指導(dǎo)原則仍有很多不完善的地方，希望通過方方面面的反饋意見，使抗菌藥物臨床試驗指導(dǎo)原則的編撰工作進一步深