【正文】 位　　　對(duì)于每一種類型的皮膚感染都應(yīng)當(dāng)設(shè)置特定的指標(biāo)，如攝影記錄等。除了上述項(xiàng)目外，還應(yīng)當(dāng)考慮其他適宜能夠反映臨床療效的指標(biāo)?！　　、?白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類　　　體液中白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)和分類常常有助于確定臨床療效?！　　?duì)于循環(huán)血液中的中性粒細(xì)胞增多和/或未成熟型中性粒細(xì)胞數(shù)量增多的感染患者，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)和維持在正常范圍可作為提示臨床治療有效的一個(gè)指標(biāo)，但不允許單用中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)定義好轉(zhuǎn)或復(fù)發(fā)，因?yàn)樵S多變量可以影響這些值。對(duì)于部分因感染而接受治療（一般需要治療4周）并且沒(méi)有合并其他非感染性炎癥性疾?。ㄈ顼L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）的患者，連續(xù)測(cè)定任何一個(gè)指標(biāo)對(duì)于監(jiān)測(cè)感染的恢復(fù)可能有幫助。例如有潛在使用價(jià)值的方法包括測(cè)定尿液中WBC或其標(biāo)志物如白細(xì)胞酯酶；動(dòng)脈血?dú)夥治龊?或肺功能試驗(yàn)；腦脊液、關(guān)節(jié)液和其他正常情況下無(wú)菌的體液中系列細(xì)胞計(jì)數(shù)。例如測(cè)定隱球菌抗原、使用核酸探針測(cè)定軍團(tuán)菌，以及（可能）使用聚合酶鏈反應(yīng)。　　雖然微生物標(biāo)本的獲得是評(píng)價(jià)微生物治療反應(yīng)的關(guān)鍵，但是，如果沒(méi)有合適的標(biāo)本或收集這一標(biāo)本會(huì)給患者帶來(lái)明顯不適時(shí)，則不需要獲取治療后的標(biāo)本培養(yǎng)?！　、?藥物敏感性測(cè)定　　對(duì)臨床分離菌進(jìn)行紙片法藥敏測(cè)定和MIC測(cè)定是藥物敏感性測(cè)定的重要內(nèi)容，敏感率和MIC50、MIC90、幾何平均抑菌濃度以及范圍是其重要指標(biāo)。　　　對(duì)于化學(xué)結(jié)構(gòu)或其他藥理學(xué)特征與以往經(jīng)批準(zhǔn)的藥物有相似之處的新藥，由于可以預(yù)期會(huì)發(fā)生某些類型的反應(yīng)，因此應(yīng)當(dāng)特別地監(jiān)測(cè)這些反應(yīng)?！　　≡诳咕幬锱R床試驗(yàn)中，應(yīng)當(dāng)記錄所有受試者的基礎(chǔ)血像。其他安全性試驗(yàn)指標(biāo)取決于臨床前動(dòng)物中毒理研究的結(jié)果、試驗(yàn)藥物與已上市的毒性特點(diǎn)已知的藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的相似性或以往的臨床經(jīng)驗(yàn)。　?。?）試驗(yàn)的質(zhì)量控制　　　為了實(shí)現(xiàn)預(yù)期的試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo)，將任何有可能給試驗(yàn)帶來(lái)偏倚的因素都控制到最低，保證試驗(yàn)設(shè)計(jì)得以良好地實(shí)施，必須事先制訂詳細(xì)的試驗(yàn)流程、試驗(yàn)步驟和必要的控制措施等?！。?) 數(shù)據(jù)管理　抗菌藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理應(yīng)符合一般規(guī)定，并滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將取決于治療的特定疾病及其臨床和微生物學(xué)特征，一般應(yīng)從臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效和綜合療效評(píng)定三個(gè)方面分別進(jìn)行，并綜合考慮?！　　。?） 臨床療效　　臨床療效是指對(duì)患者對(duì)治療反應(yīng)的判斷，是基于比較患者基線和治療后隨訪時(shí)的癥狀、體征及影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等非微生物學(xué)指標(biāo)的基礎(chǔ)上做出的?！∨R床療效分為臨床治愈和臨床無(wú)效。具體如下：　?、倥R床治愈：患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常；　實(shí)際情況下，在某些適應(yīng)證中，治療結(jié)束后隨訪時(shí)可能會(huì)仍可觀察到一些臨床癥狀或體征，或仍存在一些非微生物學(xué)指標(biāo)的異常?！、谂R床無(wú)效：患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化；或者出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征和/或使用了其他的針對(duì)這一疾病的抗菌治療措施?！　　¤b于患者可能因?yàn)閷?duì)足夠療程的治療反應(yīng)差而被劃為無(wú)效（療效無(wú)效），也可能因?yàn)椴涣际录Ｋ幒臀唇邮茏銐虔煶痰闹委煻憩F(xiàn)出對(duì)治療反應(yīng)差（不良事件無(wú)效）而被劃為無(wú)效。　　　治療結(jié)束后隨訪時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)依據(jù)藥物藥代特點(diǎn)和目標(biāo)適應(yīng)癥特點(diǎn)進(jìn)行?！　　￠L(zhǎng)期以來(lái)被普遍接受的治療結(jié)束后隨訪時(shí)間是：?jiǎn)渭冃粤懿≈委熀蟮?－7天，鏈球菌咽炎治療后的4－8天，尿路感染治療后的5－9天，陰道念珠菌病治療后的4周。這種對(duì)微生物學(xué)轉(zhuǎn)歸情況的分析或判斷是以細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果（絕大多數(shù)情況下）或血清學(xué)結(jié)果（僅用于無(wú)適當(dāng)培養(yǎng)方法的情況）為基礎(chǔ)的?！　　　　　≡谀承┘膊。Y狀體征的消失使得可培養(yǎng)的材料無(wú)法獲?。ㄈ纾狄海?，或者獲取標(biāo)本的方法對(duì)于康復(fù)的患者而言侵襲性過(guò)強(qiáng)，則認(rèn)為細(xì)菌學(xué)結(jié)果為假定清除。　　治療后來(lái)自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中仍然培養(yǎng)出原感染的病原體。　　　為了最終分析的需要，上述兩種未清除的分類可以合并為未清除?！　≈委熀髞?lái)自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中未培養(yǎng)出原感染的病原體，但培養(yǎng)出新的病原體，且不伴有感染的臨床表現(xiàn)。　　在來(lái)自于沒(méi)有感染癥狀、體癥的患者標(biāo)本中培養(yǎng)到病原體。進(jìn)行敏感性分析時(shí)，應(yīng)包含對(duì)照藥物，并根據(jù)藥物的特點(diǎn)選擇至少另外3種抗菌藥物。　　?。?）綜合療效　綜合療效僅評(píng)價(jià)細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性病例，是指對(duì)癥狀、體征、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)以及病原檢查在治療前后的變化情況所進(jìn)行的綜合分析和判斷，是對(duì)臨床結(jié)果和細(xì)菌學(xué)結(jié)果綜合考慮后所進(jìn)行的評(píng)價(jià)。綜合療效分為痊愈和無(wú)效。　　如果患者臨床和細(xì)菌學(xué)結(jié)果中的某項(xiàng)為無(wú)效而另一項(xiàng)缺失，則綜合療效應(yīng)為無(wú)效。如果一致性為100％，則臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效和綜合療效是一致的。一般來(lái)說(shuō)，一定程度臨床與微生物結(jié)果的不一致是可識(shí)別的；另外，由于實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的假陽(yáng)性或假陰性，可出現(xiàn)一些小的不一致性。　另外，為便于撰寫說(shuō)明書適應(yīng)證項(xiàng)（見(jiàn)“臨床試驗(yàn)與說(shuō)明書”）在綜合療效評(píng)價(jià)中，還應(yīng)按臨床分離出的細(xì)菌種類（詳見(jiàn)“微生物實(shí)驗(yàn)檢查要求”第（7）項(xiàng)“病原菌種的分組和特殊菌株子集”）列出每種細(xì)菌的綜合痊愈例數(shù)和綜合痊愈率（即感染該細(xì)菌且隨訪時(shí)可滿足綜合療效評(píng)價(jià)痊愈標(biāo)準(zhǔn)的特異性感染病例數(shù)/隨訪時(shí)所有的可滿足綜合療效評(píng)價(jià)痊愈標(biāo)準(zhǔn)的特異性感染病例數(shù)）。根據(jù)國(guó)家《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》，按不良反應(yīng)／事件分析的五條標(biāo)準(zhǔn)(具體見(jiàn)“不良反應(yīng)／事件分析”項(xiàng))將關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)6級(jí)。如果認(rèn)為肯定有關(guān)，很可能有關(guān)和可能有關(guān)，應(yīng)視為藥物引起的不良反應(yīng), 并根據(jù)嚴(yán)重程度考慮是否為嚴(yán)重不良事件?！　　?duì)每個(gè)病例報(bào)告進(jìn)行ADR嚴(yán)重程度分級(jí)，按輕、中、重度三級(jí)分類：　 輕度：指輕微的反應(yīng)，癥狀不發(fā)展，一般無(wú)需治療。　　 重度：指重要器官或系統(tǒng)功能有嚴(yán)重?fù)p害，縮短或危及生命。對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘。導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)?！　　。ㄎ澹┧幬锵嗷プ饔谩　　】咕幬锏乃幬锵嗷プ饔冒ㄋ幋鷦?dòng)力學(xué)相互作用、藥效學(xué)相互作用和體外相互作用，要根據(jù)藥物的特性來(lái)開(kāi)展相應(yīng)的研究，認(rèn)識(shí)其他藥物對(duì)其抗菌譜、抗菌活性、臨床反應(yīng)的影響以及配伍禁忌?！　　。┡R床試驗(yàn)與說(shuō)明書　　臨床試驗(yàn)與產(chǎn)品說(shuō)明書密切相關(guān)，是說(shuō)明書的撰寫基礎(chǔ)?！‘a(chǎn)品的適應(yīng)證最終應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)中培養(yǎng)所得的細(xì)菌種類及株數(shù)確定。其一是這種細(xì)菌應(yīng)為某病種的病原菌，臨床治愈的病例數(shù)應(yīng)至少占該病種觀察例數(shù)的10％（或≥10例）；其二是該臨床治愈的病例的細(xì)菌學(xué)療效應(yīng)為清除或假定清除?！　? 某些情況下，也可將少于（前一段中的定義的）10％病例的微生物納入產(chǎn)品說(shuō)明書的適應(yīng)證部分?！　∥催M(jìn)行臨床試驗(yàn)的病種不得納入說(shuō)明書【適應(yīng)證】項(xiàng)?！≌f(shuō)明書中推薦的【用法用量】應(yīng)與關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中使用的用法用量一致?！⌒枰⒁獾氖?，在說(shuō)明書中提供的體外微生物學(xué)數(shù)據(jù)僅供醫(yī)生用于比較抗菌藥物的體外抗菌活性，不能用于暗示藥品有效性?！　?. 90％抑菌濃度（90％ Minimal Inhibitory Concentration,MIC90）: 在藥物敏感試驗(yàn)中，以抑制細(xì)菌生長(zhǎng)為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，在一批試驗(yàn)中能抑制90％所需要的最低抑菌濃度，稱為90％抑菌濃度。?。╰imekill assay）：通過(guò)測(cè)定抗菌藥物在不同濃度下的殺菌速度來(lái)評(píng)價(jià)藥物的殺菌活性，即將不同濃度的抗菌藥物加入菌液中，于不同時(shí)間取菌藥混合物作菌落計(jì)數(shù)，并繪制時(shí)間——菌濃度曲線，即殺菌曲線（TimeKill curves），它研究的是殺菌效果的時(shí)間過(guò)程。　6. 亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)（PA SME）：是指細(xì)菌暴露于高濃度抗菌藥后，在低于MIC的藥物濃度下，數(shù)量增加十倍（1log10單位）所需的時(shí)間。PA SME較之PAE更符合體內(nèi)情況，因?yàn)樗幬镞M(jìn)入機(jī)體后，對(duì)于敏感菌而言，總是藥物濃度先在MIC以上，然后隨著藥物清除，藥物濃度逐漸降低至MIC以下。因而抗菌藥物需要持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間保持藥物濃度大于MIC濃度，才能殺滅細(xì)菌。TMIC時(shí)間應(yīng)至少是每次給藥間隔時(shí)間的40～50%或60～70%，最好是85%以上，可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。體外抗菌試驗(yàn)、動(dòng)物感染模型與人體試驗(yàn)均顯示其PK/PD 模型的參數(shù)為Cmax/MIC與AUC24/MIC。　9．定植（Colonization）：在沒(méi)有感染癥狀和體征的患者中培養(yǎng)出微生物。這份指導(dǎo)原則在一定的歷史階段曾在指導(dǎo)我國(guó)抗菌藥物的臨床試驗(yàn)中發(fā)揮了重要作用?！”局笇?dǎo)原則主要適用于全身用藥的創(chuàng)新性抗菌藥物的臨床試驗(yàn)，局部用藥新抗菌藥物的臨床試驗(yàn)也可參照?qǐng)?zhí)行?！　　?．本次指導(dǎo)原則是在保持我國(guó)1988年《抗菌藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》先進(jìn)性的同時(shí)，參考了美國(guó)、歐盟、日本等國(guó)的現(xiàn)行指導(dǎo)原則，并結(jié)合國(guó)內(nèi)抗菌藥物臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀和審評(píng)工作中的具體問(wèn)題而起草的?！　　∫?yàn)槲覈?guó)目前在抗菌藥物的臨床研究方法和手段上和國(guó)際上并無(wú)太大差距，因此總體上可以按照國(guó)際慣例來(lái)要求。 　2．本指導(dǎo)原則以體現(xiàn)藥物研發(fā)的系統(tǒng)性和綜合性為總體思路，基本內(nèi)容分“概述”、“臨床試驗(yàn)前提”、“臨床試驗(yàn)基本要求”三大部分，力求引導(dǎo)國(guó)內(nèi)研發(fā)人員正確看待抗菌藥物臨床試驗(yàn)的地位和作用，要解決“為什么”和“怎么做”的問(wèn)題?！?．為了體現(xiàn)藥物研發(fā)的系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性，本指導(dǎo)原則單獨(dú)設(shè)置了“臨床試驗(yàn)前提”一項(xiàng)內(nèi)容，主要介紹了藥學(xué)、藥理毒理以及微生物學(xué)研究相關(guān)內(nèi)容?！　　】紤]到藥學(xué)、藥理毒理等內(nèi)容均是一些共性要求，為避免與其他相關(guān)指導(dǎo)原則重復(fù)，此部分僅簡(jiǎn)單地一帶而過(guò)?！　?．“臨床試驗(yàn)基本要求”是本指導(dǎo)原則最主要的內(nèi)容。因此，該部分內(nèi)容總體上沒(méi)有根據(jù)臨床試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的分期進(jìn)行撰寫，而是按照具體的試驗(yàn)項(xiàng)目闡述（如藥代動(dòng)力學(xué)研究）。　因我國(guó)目前尚無(wú)人體耐受性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，故按目前常規(guī)和通用的試驗(yàn)方法對(duì)該部分進(jìn)行了稍詳細(xì)的闡述?！∨R床試驗(yàn)中人體初始劑量的確定原來(lái)一直以動(dòng)物L(fēng)D50進(jìn)行換算，本指導(dǎo)原則根據(jù)國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展和FDA指導(dǎo)原則為依據(jù)，引入了 “最大無(wú)毒性反應(yīng)劑量”（no observed adverse effect levels, NOAELs）的概念，并簡(jiǎn)單介紹了由其推導(dǎo)人體初始劑量的方法，以供參考?！芭R床試驗(yàn)基本要求”中專門有一章節(jié)對(duì)其進(jìn)行了闡述。故此部分主要涉及一些概念性的內(nèi)容，旨在讓研究者理解在進(jìn)行抗菌藥物臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)當(dāng)充分了解其PK/PD特點(diǎn)。主要分為試驗(yàn)?zāi)康呐c內(nèi)容、細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢查要求、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)要求幾個(gè)部分?！　　∨R床試驗(yàn)設(shè)計(jì)重點(diǎn)闡述了抗菌譜的選擇、病種的選擇、入選和排除標(biāo)準(zhǔn)等具體與抗菌藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)的設(shè)計(jì)內(nèi)容。也希望借此讓研發(fā)者充分理解臨床試驗(yàn)中概念清晰和分類明確的病種選擇是后續(xù)說(shuō)明書適應(yīng)癥確定的依據(jù)，此點(diǎn)對(duì)抗菌藥物尤其重要。通過(guò)對(duì)國(guó)外指導(dǎo)原則的仔細(xì)研讀，并結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的實(shí)際操作和具體審評(píng)實(shí)踐，認(rèn)為：①細(xì)菌感染性疾病非常復(fù)雜，涉及人體多個(gè)系統(tǒng)和組織。所以，作為總體的抗菌藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，不宜對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率提出統(tǒng)一的要求。由上可知，國(guó)外對(duì)不同的細(xì)菌感染性疾病，入選病例時(shí)對(duì)其細(xì)菌培養(yǎng)的要求并不一致。④我國(guó)1988年指導(dǎo)原則將細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率定為80％，此要求過(guò)于籠統(tǒng)，缺乏針對(duì)性，應(yīng)根據(jù)臨床適應(yīng)癥的特點(diǎn)和實(shí)際操作的可行性進(jìn)行具體確定。這將會(huì)對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)帶來(lái)偏倚。因此，經(jīng)反復(fù)推敲，在本指導(dǎo)原則入選標(biāo)準(zhǔn)中采用的敘述為“根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合臨床前研究，推測(cè)的可能病原菌應(yīng)在試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物的抗菌譜范圍內(nèi)”，試圖給臨床入選病例開(kāi)一個(gè)口子，使之更加符合客觀規(guī)律。⑧鑒于細(xì)菌感染性疾病的復(fù)雜性，建議在本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，繼續(xù)制訂細(xì)菌感染性疾病各分論的相關(guān)指導(dǎo)原則，以進(jìn)一步有針對(duì)性地指導(dǎo)國(guó)內(nèi)抗菌藥物的研發(fā)。“臨床試驗(yàn)”部分專門對(duì)“評(píng)價(jià)要求”也進(jìn)行了闡述，認(rèn)為：“抗菌藥物的療效評(píng)定應(yīng)從臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效和聯(lián)合療效評(píng)定三個(gè)方面進(jìn)行，并綜合考慮”。限于篇幅情況，同時(shí)也因?yàn)閲?guó)內(nèi)對(duì)該項(xiàng)研究的經(jīng)驗(yàn)也有限，確無(wú)明確定論，故未進(jìn)行詳細(xì)闡述?！?3．臨床試驗(yàn)與產(chǎn)品說(shuō)明書密切相關(guān)，因此本指導(dǎo)原則最后還對(duì)說(shuō)明書的相關(guān)問(wèn)題單獨(dú)進(jìn)行了闡述。本指導(dǎo)原則建議參考目前國(guó)際上的共同認(rèn)知，采用明晰的概念，一般應(yīng)以“特定部位的由特定病原體導(dǎo)致的感染”進(jìn)行敘述?！　?4．需要強(qiáng)調(diào)的是，抗菌藥物臨床試驗(yàn)中可能存在諸多難以預(yù)料的問(wèn)題，研究者應(yīng)當(dāng)本著遵循藥物研發(fā)客觀規(guī)律的原則，具體問(wèn)題具體分