【正文】 穩(wěn)定性試驗中各次考核所需的數(shù)量。 報送的初步穩(wěn)定性試驗資料應(yīng)說明各項檢測項目的試驗方法。各次試驗數(shù)據(jù)及原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定值均應(yīng)列表寫明，實驗報告應(yīng)寫明實驗者或負(fù)責(zé)人的姓名、單位，并附上有關(guān)的文獻(xiàn)資料。 六、臨床研究用樣品及檢驗報告書 臨床研究用樣品及其檢驗報告書，申報內(nèi)容分兩部： 1．樣品 為臨床研究用的樣品，需提供三批，每批數(shù)量為全檢所需要量的三倍，以供審查復(fù)驗用。 2．檢驗報告書 為上述報臨床研究用的樣品，根據(jù)資料14臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案檢驗結(jié)果的報告（包括衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)檢驗）。必須由研制單位或生產(chǎn)單位自檢，如果某些項目因條件所限暫不能自檢的，可委托有關(guān)單位代檢，但不能用當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門初審復(fù)驗的報告書代替。需檢驗樣品三批（不能以制訂標(biāo)準(zhǔn)用的樣品代替），檢驗報告書應(yīng)蓋有印章（印章不能復(fù)?。瑯?biāo)有品名、規(guī)格、包裝、生產(chǎn)批號（或生產(chǎn)日期），檢驗數(shù)量，檢驗日期，報告日期，檢驗結(jié)果應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的項目逐項寫明，有數(shù)據(jù)的應(yīng)列出具體數(shù)據(jù)，不能只寫合格，必要時可附原始記錄。七、生產(chǎn)用藥品原料（藥材）、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、起草說明和對照品及有關(guān)資料。 是指成品經(jīng)臨床研究后申報生產(chǎn)用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，一般均較臨床用標(biāo)準(zhǔn)更加完善，以保證上市產(chǎn)品質(zhì)量的一致性與穩(wěn)定性，從而保證藥品的安全和有效。（一）原料（藥材）和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)其技術(shù)要求同資料13臨床研究用藥品的原料（藥材）和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。（二）起草說明按《補(bǔ)充規(guī)定》附件七、有關(guān)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明的要求提供全部實驗資料。生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是在臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定基礎(chǔ)上不斷完善而成的，其起草說明的記述應(yīng)包括以下內(nèi)容。 1．生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項目建立相應(yīng)的說明2．曾經(jīng)進(jìn)行過的實驗而未被收載于正文的內(nèi)容，包括臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未被收載的內(nèi)容。3．經(jīng)省和部藥審辦審評后提出意見和建議而修改的情況說明。4．申報生產(chǎn)提供至少10批樣品的測定數(shù)據(jù)（可含在臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草時所用的樣品測定數(shù)據(jù)）。（三）對照品及有關(guān)資料新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對照品及有關(guān)資料按《補(bǔ)充規(guī)定》附件九技術(shù)要求提供。對測定方法中采用的對照品，如屬國家標(biāo)準(zhǔn)收載者，則可嚴(yán)格按使用說明書規(guī)定的用途使用，如為非國家標(biāo)準(zhǔn)收載品種，應(yīng)按《補(bǔ)充規(guī)定》附件九的要求提供檢定資料；如品種屬國家標(biāo)準(zhǔn)收載者，但系用于定性的，而新藥用于定量者，則應(yīng)按《補(bǔ)充規(guī)定》附件九中純度與含量要求提供檢定資料。申報臨床時并附少量樣品為初審單位復(fù)核質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試驗用。申報生產(chǎn)時應(yīng)提供一定量的對照品，不僅用于初審單位對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核試驗用，還應(yīng)保證對對照品的確證與質(zhì)量按《補(bǔ)充規(guī)定》附件九要求進(jìn)行復(fù)核試驗時應(yīng)用。對對照品的管理程序參見《補(bǔ)充規(guī)定》三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項下6條文。新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對照品及有關(guān)資料（資料17）按《補(bǔ)充規(guī)定》附件九的技術(shù)要求提供。醫(yī)藥用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是根據(jù)應(yīng)用對象和采用的測定方法不同而分為化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，由于使用要求不同，兩種標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均分為國際、國家及工作三級標(biāo)準(zhǔn)。各級生物標(biāo)準(zhǔn)又由使用目的不同分為標(biāo)準(zhǔn)品、對照品及對照試劑三類，化學(xué)的則均稱化學(xué)對照品，應(yīng)用于中藥鑒別的特殊要求并沒有對照藥材。新藥用對照品均屬國家級?；瘜W(xué)對照品根據(jù)不同的用途可分為：1．鑒別用；2．純度或雜質(zhì)檢查用；3．含量測定用；4．校正儀器用。對照藥材只用于鑒別一種用途。對照品及對照藥材的質(zhì)量要求：1．化學(xué)對照品中藥化學(xué)對照品除個別為合成者外，絕大部分由天然產(chǎn)物中提取、分離、精制而得，這與用于合成藥物研究化學(xué)對照品不同。（1）來源：首先注明對照品的來源，天然產(chǎn)物提取對照品的原料主要基源。（2）確證：天然產(chǎn)物中成分復(fù)雜，常有同系物或異構(gòu)體存在，因之要對其化學(xué)結(jié)構(gòu)加以確證，如測定熔點(diǎn)、紅外、紫外、核磁、質(zhì)譜……等至少三個數(shù)據(jù)，并與已知文獻(xiàn)核對，如無文獻(xiàn)依據(jù)，則可按未知物對待，分析各種光譜圖及有關(guān)參數(shù)，應(yīng)與所需求的化學(xué)物質(zhì)吻合。（3）純度與含量：純度檢查指對照品以外的雜質(zhì)多少，而含量指對照品本身的含有數(shù)量，雜質(zhì)高，純度低，而含量相應(yīng)也低，二者有相關(guān)性，但含意不同。作為對照品的純度與含量要求均比較嚴(yán)格，但由于個別品種在天然藥物中含量低，提取分離特別是精制難度大，影響提供數(shù)量或成本高、根據(jù)不同的用途，如鑒別用、雜質(zhì)檢查用、含量測定用，其純度與含量要求可暫允許以適應(yīng)于既定的目的為原則。①鑒別用首先根據(jù)所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中使用的鑒別方法檢查其純度，如用為薄層鑒別，相應(yīng)的對照品也選用薄層色譜法來考察純度，90版藥典收載的水楊酸甲酯、冰片、樟腦等為傷濕止痛膏氣相色譜鑒別用，則用氣相方法考察。雜質(zhì)的出現(xiàn)與樣品量密切相關(guān)，有些文獻(xiàn)記述所用對照品系色譜純或呈一斑點(diǎn)，并未提及樣品量，可信性差，薄層鑒別用對照品至少應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)中采用方法數(shù)倍量點(diǎn)樣，要求檢不出雜質(zhì)點(diǎn)，并按20－100μg梯度點(diǎn)樣得出色譜，便于了解純度情況并存檔備查。除上述外要求用二個以上組分（含二個）差異較大的溶劑系統(tǒng)或不同層析條件，對檢樣進(jìn)行分析，以監(jiān)測雜質(zhì)情況。同時盡可能用色譜法做歸一化法測定，采用薄層掃描法時點(diǎn)樣100μg，高效液相或氣相色譜法進(jìn)樣10－20μg，視與雜質(zhì)分離度而定，后二者從對照品出峰時間計，觀察時間再延長1－2倍量計。應(yīng)附相應(yīng)圖譜。 ②雜質(zhì)檢查用中國藥典1990版一部收載制川烏需檢酯型生物堿，以烏頭堿汁；同版二部收載鹽酸小檗堿中檢巴馬汀及藥根堿等，雜質(zhì)檢查用對照品純度要求除做薄層檢查外還必須做色譜歸一化法測定，并盡可能做含量測定。雜質(zhì)檢查用對照品的純度越低，測得結(jié)果偏高。即不得超過5％，即不超過2％。（如上例，藥根堿純度如為80％，鹽酸小檗堿點(diǎn)樣6μg，（80%）班點(diǎn)深，即不得過4%），含量限度參見含量測定用對照品項下，要求基本相同。③含量測定用A、由于中藥化學(xué)對照品多由有機(jī)溶劑中提取或精制，故一般水分很低，而按常規(guī)水分測定法需樣量較大，因此目前沒有規(guī)定水分含量，只是在標(biāo)定時對熔點(diǎn)較高性較穩(wěn)定者可置105℃干燥；對不穩(wěn)定品則可置硅膠或五氧化二磷真空干燥器中干燥后應(yīng)用。嚴(yán)格說對照品應(yīng)規(guī)定干燥失重限度，對殘留有機(jī)溶劑也應(yīng)有所規(guī)定。B、對照品的含量及雜質(zhì)量的測定方法，過去標(biāo)化對照品時要求采用不需要對照品的經(jīng)典方法如容量法、重量法等，也有用紫外E值測定的，由于近代科學(xué)發(fā)展，尤其是光譜色譜技術(shù)的廣泛應(yīng)用，而上述容量、重量法只能得到如總生物堿、總黃酮等大類總成分含量，而現(xiàn)在可用高效液相法、薄層掃描法等專屬靈敏的方法，一般能得到相對準(zhǔn)確的結(jié)果，但也應(yīng)該指出這只能對與對照品具相同性質(zhì)即如對顯色劑或測定波長等具相應(yīng)響應(yīng)值的同系物雜質(zhì)分離后得到的含量，如雜質(zhì)為對該顯色劑不顯色或?qū)y定波長無響應(yīng)的，以及對照品中含有的水分及無機(jī)物影響等則不能檢出。也可用相溶度分析和差示掃描熱量法等，均為根據(jù)熱力學(xué)性質(zhì)而設(shè)計的方法。相溶度分析法可檢出包括異構(gòu)體的雜質(zhì)量，差示掃描熱量法是測定物質(zhì)熔融熱，因雜質(zhì)存在可發(fā)生變化，從而測得對照品的純度，但不能用于熔融時分解的物質(zhì)。其它如紫外、紅外、核磁共振、原子吸收等光譜方法、旋光法、電泳法、極譜法，也可根據(jù)試樣情況而選定，也不完全排除采用容量法或重量法等。關(guān)于光譜或色譜法本身要求有對照標(biāo)準(zhǔn)，可采用國際化學(xué)對照品對比，如無權(quán)威性對照品則需小量精制純度較高的物質(zhì)作對照品應(yīng)用，稱為原始對照品。在新藥研制中，有些含量測定方法采用了藥典收載的鑒別用對照品，應(yīng)該按含量測定用對照品要求作純度與含量考察，如符合要求可以采用，如純度差應(yīng)經(jīng)精制后選用，如在檢驗方法研究中只要雜質(zhì)峰不干擾測定可以暫用，但如制定標(biāo)準(zhǔn)限度，必須確切了解對照品的純度與含量。 C、限度要求合成品原則上要求99％以上，自天然藥物中提取的對照品含量，要求在98％以上，個別的可在97％以上。如在90～97％者可以暫時乘以因數(shù)折算使用，但在申報生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或最遲必須在標(biāo)準(zhǔn)試行期滿前使對照品達(dá)到含量測定用要求，方可轉(zhuǎn)為部頒標(biāo)準(zhǔn)用對照品。含量低于90％者，一般不可作為定量對照品應(yīng)用。雜質(zhì)檢查用對照品含量限度要求基本與含量測定用對照品相同。④校正儀器用如熔點(diǎn)對照品，即校正溫度計用。純度與含量要求與含量測定用對照品相同。（4）穩(wěn)定性考察：對對照品的質(zhì)量鑒別，應(yīng)建立復(fù)核考察制度，對考核穩(wěn)定性的檢測方法，要根據(jù)物質(zhì)的性質(zhì)或情況選用。2．對照藥材對照藥材的應(yīng)用國內(nèi)外均有，如85版中國藥典一部即收載16種，90版則增收為39種對照藥材，應(yīng)用于中藥材及中成藥薄層鑒別用。（1）對照藥材的作用①用對照藥材可以提供更多的信息，如與化學(xué)對照品同時應(yīng)用于鑒別中藥材或中成藥，可以區(qū)別藥材不同的植物品種，如細(xì)辛、甘草，也可以鑒別中成藥中不同藥味如在大補(bǔ)陰丸原料中有黃柏，而香連丸中原料為黃連，由于黃連、黃柏有不同的色譜可茲鑒別，如只以小檗堿作對照，則二者難于區(qū)分。②可以彌補(bǔ)暫時無某些化學(xué)對照品的不足，如通宣理肺丸中鑒別紫蘇，因無紫蘇醛對照品，則以紫蘇藥材作對照。③藥材所含化學(xué)成分不穩(wěn)定，特別是提純后更不穩(wěn)定。如血竭中血竭素，檀香中檀香醇即是，因此以血竭藥材及檀香油作對照品。 （2）對照藥材的質(zhì)量要求①必須經(jīng)過準(zhǔn)確鑒定其拉丁學(xué)名，一般不可采購商品藥材為對照品，對于多來源的藥材對照品，應(yīng)分別進(jìn)行對比試驗，如層析色譜不同，應(yīng)結(jié)合檢驗方法規(guī)定的特征要求，分別選擇應(yīng)用。如大黃同屬植物多達(dá)40種，我國有十余種，藥典收載者為優(yōu)質(zhì)品種，90版藥典一部收載大黃對照品均由青海、西藏等產(chǎn)地取得（如掌葉大黃、唐古特大黃等）對口藥材作為對照品，否則某些大黃品種不含欲鑒別的化學(xué)成分，將引起混亂。③應(yīng)選定優(yōu)質(zhì)藥材。作為薄層鑒別，實際也包含半定量的作用，因為要嚴(yán)格遵循方法中取用量（包括對照品及被檢定的樣品），在規(guī)定的點(diǎn)樣量范圍內(nèi)即應(yīng)呈現(xiàn)明顯的斑點(diǎn)。在標(biāo)化對照品時，曾遇到老梗的益母草檢不出水蘇減，老梗無葉的薄荷檢不出薄荷酸，檳榔中生物堿含量不符合藥典規(guī)定，作為對照品的藥材質(zhì)量，一般均應(yīng)高于藥典規(guī)定藥材的質(zhì)量。③均勻性 藥材個體間存在差異，采收期不同，藥用部位不同（如全草包括莖、花、葉、果實、種子、帶根或不帶根）所含成分及量不同，必須粉碎過篩，取得均勻的粉末應(yīng)用。④穩(wěn)定性 由于藥材最吸潮、蟲蛀所以必須采取相應(yīng)措施，并以嚴(yán)密的包裝，以保證使用期內(nèi)藥材對照品的質(zhì)量。⑤對照藥材一般均采用生品，即原藥材，特殊需炮制品者應(yīng)說明理由。八、藥品的穩(wěn)定性試驗資料和該藥品使用期限的有關(guān)研究資料及文獻(xiàn)資料 在申請生產(chǎn)時需報穩(wěn)定性試驗資料及文獻(xiàn)資料。應(yīng)參照附件八質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求進(jìn)行。 藥品在上市用包裝條件下，根據(jù)生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所列項目和方法并結(jié)合什《補(bǔ)充規(guī)定》附件八附表的要求進(jìn)行考察。同時應(yīng)注意觀察直接與藥品接觸的包裝材料對藥品穩(wěn)定性的影響。 于常溫下進(jìn)行考察，一般可在初步穩(wěn)定性考察后繼續(xù)考察，即在初步穩(wěn)定性考察三個月后，放置三個月再考察一次，然后每半年一次，按《補(bǔ)充規(guī)定》附件八所列各類藥品的考核時間進(jìn)行。 樣品考察批數(shù)與報送的穩(wěn)定性試驗報告要求均與初步穩(wěn)定性試驗要求相同。 藥品的穩(wěn)定性試驗在到達(dá)規(guī)定的考核時間后還可在正常室溫下繼續(xù)考核，每半年一次，不超過5年，為該藥品在審定正式使用期限提出依據(jù)。 九、生產(chǎn)用樣品及檢驗報告書 本資料為申報生產(chǎn)的樣品及其檢驗報告書。申報內(nèi)容也分兩部分： 1．樣品 必須為連續(xù)生產(chǎn)的中試樣品，至少三批，每批數(shù)量為全檢所需要量的三倍。以供審查復(fù)驗用。 2．檢驗報告書 為上述報生產(chǎn)的樣品至少三批，根據(jù)資料1生產(chǎn)用藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行檢驗結(jié)果的報告（包括衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)檢驗），其要求同資料15。十、藥品包裝材料的性能、規(guī)格及標(biāo)簽的設(shè)計樣稿和說明 藥品包裝材料的性能、規(guī)格及標(biāo)簽的設(shè)計樣稿和說明、產(chǎn)品使用說明書樣稿： 藥品應(yīng)先在無包裝狀態(tài)下考察其對光、熱、濕度、暴露于空氣中的影響，根據(jù)考察結(jié)果，決定采用適宜于該藥品的包裝，如采用的包裝材料為非習(xí)用的新材料，則應(yīng)進(jìn)行對該材料的性能試驗，并注意考察其接觸藥品后對藥品穩(wěn)定性的影響。 藥品的包裝標(biāo)簽上必須附有品名、規(guī)格、主要組分（成分）、用法與用量、貯藏、功能與主治、批準(zhǔn)文號、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)廠名等。 藥品的使用說明書樣稿應(yīng)有藥品名稱、規(guī)格、主要組分（成分）、中醫(yī)藥理論或基礎(chǔ)實驗的闡述、功能與主治、用法與用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意、貯藏、使用期限、生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品批號、批準(zhǔn)文號等內(nèi)容。其基礎(chǔ)實驗闡述的內(nèi)容、功能與主治的范圍均應(yīng)與研究結(jié)果一致。特殊藥品和外用藥品的標(biāo)志按照藥品管理法實施細(xì)則必須在包裝及使用說明上明顯表示。