【正文】 降解產物 HP1與 HP2結構示意圖 殘留溶劑的檢查 ? 殘留溶劑研究的基本原則 ? 確定殘留溶劑的研究對象 ? 殘留溶劑分類及研究原則 ? 研究結果的分析及質量標準的制定 ? 殘留溶劑表示方法 PDE (%)= ? 質量標準制定的一般原則及階段性要求 %100)/(1000 )/( ?? 天劑量 天gmgP DE藥物中常見殘留溶劑及其限度 第一類溶劑 溶劑名稱 PDE值 (mg/天 ) 限度 (%) 苯 四氯化碳 1,2二氯乙烷 1,1二氯乙烷 1,1,1三氯乙烷 第二類溶劑 溶劑名稱 PDE值 (mg/天 ) 限度 (%) 乙腈 氯苯 三氯甲烷 環(huán)己烷 1,2二氯乙烯 二氯甲烷 第二類溶劑 溶劑名稱 PDE值 (mg/天 ) 限度 (%) 乙二醇 甲酰胺 正已烷 甲醇 甲基環(huán)已烷 第二類溶劑 溶劑名稱 PDE值 (mg/天 ) 限度 (%) N甲基吡咯烷酮 吡啶 甲苯 N,N二甲氧基甲酰胺 1,4二氧六環(huán) 第三類溶劑 溶劑名稱 PDE值 (mg/天 ) 限度 (%) 乙酸 丙酮 正丁醇 二甲亞砜 乙醇 第三類溶劑 溶劑名稱 PDE值 (mg/天 ) 限度 (%) 乙酸乙酯 乙醚 正丙醇 異丙醇 異丁醇 尚無足夠毒性資料的溶劑 1,1二乙氧基丙烷 1,1二甲氧基甲烷 2,2二甲氧基丙烷 異辛烷 異丙醚 甲基異丙基酮 甲基四氫呋喃 石油醚 三氯乙酸 三氟乙酸 示例五 ? 大孔樹脂有機溶劑殘留 ? 大孔樹脂是一種不溶于酸、堿及各種有機溶劑的有機高分子聚合物 ,應用大孔樹脂進行分離的技術是 20 世紀 60 年代末發(fā)展起來的繼離子交換樹脂后的分離新技術之一 ? 物理化學穩(wěn)定性高 ? 比表面積大 ? 吸附容量大 ? 選擇性好 ? 吸附速度快 ? 解吸條件溫和 ? 再生處理方便 ? 使用周期長 ? 宜于構成閉路循環(huán) ? 節(jié)省費用 溶劑殘留的引入 ? 大孔吸附樹脂主要以苯乙烯、 а 甲基苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙腈等為原料加入一定量致孔劑二乙烯苯聚合而成 ,多為球狀顆粒 ,直徑一般在 0. 3～ 1. 25 mm 之間 ,通常分為非極性、弱極性和中極性。 ? 主要存在 正己烷、苯、甲苯、對二甲苯、鄰二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯（ 對于樹脂的檢測） ? 洗脫過程采用不同比例的乙醇，因此也存在乙醇的殘留（主要存在于產品中） 乳癖消原料藥（提取物）中有機溶劑殘留的測定 ? 乳癖消原料藥的制備 ? 取昆布、漏蘆等 14味藥材按處方比例稱取后加水煎煮兩次，合并兩次提取液濾過，濾液減壓回收濃縮，上樣 D101大孔樹脂，靜止吸附，采用梯度洗脫：水 — 20％乙醇 — 75％乙醇。收集醇洗部分，減壓回收乙醇后噴霧干燥，成細粉。 ? 可能殘留的溶劑 — 乙醇 — 第三類溶劑，限度 ％ 實驗部分 ? 色譜條件 ? 儀器：島津 GC14B氣相色譜儀 ? 色譜條件： ? SIMPLICITY5 30m ?m毛細管柱 ? FID檢測 ? 分流比 30:1，進樣量 1?l。 ? 進樣分析開始毛細管 60℃ 恒溫 6min，而后程序升溫40?C /min至 200?C，并維持 1min。 實驗部分 ? 系統(tǒng)適用性試驗： ? 理論塔板數以乙醇、正己烷、苯、甲苯、對二甲苯、苯乙烯和二乙烯苯色譜峰計算應不低于 5000； ? 乙醇、正己烷、苯、甲苯、對二甲苯、苯乙烯和二乙烯苯與內標物正庚烷的色譜峰分離度應大于 ； ? 以內標法測定時，所得待測物與內標物色譜峰面積之比的相對標準偏差應不大于 5%。 ? 對二甲苯 ? 苯乙烯 ? 、 ? 、 二乙烯苯 ? 乙醇 ? 正己烷 ? 苯 ? 正庚烷（內標） ? 甲苯 峰號 保留時間 半峰寬 理論塔板數 分離度 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 乙醇、正己烷、苯、甲苯、對二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯 和正庚烷氣相色譜分離系統(tǒng)評價 線性范圍與最低檢測限 序號 濃度（ ?g/ml） 峰面積比 (A乙醇 /A內標 ) 1 ? 2 ? 3 ? 4 ? 5 ? 6 ? 7 1038 ? Y=+ r= 取標準曲線線性方程制備項下的最低濃度標準溶液，通過不同比例稀釋后進行測定，在信噪比值約為 3的條件下，最后一次測得積分值的濃度為最低檢出濃度， 其中乙醇最低檢測限約為 ?g/ml 線性范圍與最低檢測限 ? 乙醇標準曲線線性方程 (n=5) Y=+ r= ? 正己烷標準曲線線性方程 (n=5) Y=+ r= ? 苯標準曲線線性方程 (n=5) Y=+ r= ? 甲苯標準曲線線性方程 (n=5) Y=+ r= ? 對二甲苯標準曲線線性方程 (n=5) Y=+ r= ? 苯乙烯標準曲線線性方程 (n=5) Y=+ r= ? 二乙烯苯標準曲線線性方程 (n=5) Y=+ r= ? 最低檢測限 ? 乙醇約為 ?g/ml ? 正己烷約為 ?g/ml ? 苯約為 ?g/ml ? 甲苯約為 ?g/ml ? 對二甲苯約為 ?g/ml ? 苯乙烯約為 ?g/ml ? 二乙烯苯約為 ?g/ml 精密度試驗 (重復性 ) ? 取上述標準溶液系列中的 4號標準溶液，按氣相色譜測定條件連續(xù)進樣5次，計算乙醇、正己烷、苯、甲苯、對二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯和內標物正庚烷的峰面積比值 序號 A乙醇 /A內標 A正己烷 /A內標 A苯 /A內標 A甲苯 /A內標 A對二甲苯 /A內標 A苯乙烯 /A內標 A二乙烯苯 /A內標 1 2 3 4 5 mean RSD(%) 5％ 樣品測定 ? 取 3個批號的樣品 ～ ，用 N,N二甲基甲酰胺超聲溶解，過濾，收集濾液，并定容至 50ml容量瓶內，上機測定 比值 濃度（ ?g/ml ） 限量（％） ? 對照 ? 批號 1 （ ） ? 批號 2 （ ） ? 批號 3 （ ） ? 實際樣品中主要殘留的是 乙醇 溶出度研究的主要內容和要注意的問題 ? 主要的研究內容 ? 測定方法的選擇 ? 介質的選擇 ? 轉速的選擇 ? 檢測方法的選擇 ? 考察方法的重現性 ? 考察工藝的穩(wěn)定性 ? 制定可行的限度標準 溶出度研究的主要內容和要注意的問題 ? 需要注意的問題 ? 設計溶出度測定方法時，應考慮體內外相關性 ? 對治療量與中毒量接近的口服固體制劑，應控制兩個時間點的溶出量 ? 難溶性藥物溶出度的研究要加強 謝謝！ 第二軍醫(yī)大學藥學院藥物分析學教研室 上海市藥物（中藥）代謝產物研究重點實驗室 電話： 02181871260 地址：上海市國和路 325號 電子郵件： 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH