【正文】 針劑，臨床使用都是現(xiàn)用現(xiàn)配，目的是防止 BDH由于水解而降低療效。 3．酶類、抗生素類等 4．計算分光光度法 質量標準項目及限度的確定 ? 在充分的質量研究基礎上確定 ? 質量標準項目的設置既要有 通用性 ，又要有 針對性 ? 質量標準中限度的確定通常基于： 安全性、有效性的考慮 規(guī)模生產(chǎn)及貯藏的實際情況 參考國外標準 藥品質量標準制定的原則 （一）安全有效性 安全性主要表現(xiàn)為藥品的毒副作用小；有效性主要指藥物的療效確定 （二）先進性 （三）針對性 充分考慮藥品劑型、生產(chǎn)工藝、流通、使用各個環(huán)節(jié)的實際因素 （四）規(guī)范性 “安全有效、技術先進、經(jīng)濟合理、不斷完善” 制訂和修訂質量標準 ? 質量標準的格式和用語 ? 質量標準的起草說明 ? 質量標準的階段性及修訂的必要性 藥品質量標準的內容 ? 名稱 ? 性狀 ? 鑒別 ? 檢查 ? 含量測定 ? 貯藏 三、質量研究及標準制訂中的幾個技術問題 ? 質量研究用樣品及對照品 ? 關于晶型問題 ? 手性藥物的質量研究 ? 有關物質的檢查 ? 殘留溶劑的檢查 ? 溶出度研究的主要內容和要注意的問題 質量研究用樣品及對照品 質量研究用樣品 ? 采用小試樣品進行結構確證研究、各鑒別檢查項，主要是有關物質檢查的方法摸索工作，以及穩(wěn)定性預實驗工作 ? 采用中試樣品（連續(xù)三批）進行質量標準研究和穩(wěn)定性研究 ? 采用對照品進行含量測定工作 質量研究用樣品及對照品 ? 質量研究用對照品 所用對照品中檢所已經(jīng)發(fā)放提供，且使用方法相同時，應使用中檢所提供的現(xiàn)行批號對照品 新的對照品應進行相應的研究工作，并制訂質量標準，說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù) 自制對照品的相關信息 主成分對照品 ?通用名、結構式、分子式、分子量 ?化學名、含量、來源、用途、貯藏 ?制備方法 ?定量：各種雜質含量（水分、殘留溶劑、無機鹽）、主成分含量測定（各種技術） 雜質對照品 ?名稱、結構式、分子式、分子量 ?化學名、含量、來源、用途、貯藏 ?定性： UV、 IR、 NMR、 MS、 X射線衍射 ?定量：各種雜質含量、主成分含量測定（各種技術） 混合對照品（系統(tǒng)適用性試驗用） ?各組分名稱、分子式、分子量 ?來源、用途、貯藏 ?定性具體方法與限度要求 自制對照品的相關信息 關于晶型問題 ? 晶型是指結晶物質晶格內分子的排列形式 ? 多晶型物質晶格內部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質的變化 ,主要對熔點、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響 ? 在不同條件下，各晶型之間可能會發(fā)生相互轉化 關于晶型問題 ? 原料藥晶型研究 ? 全新藥物 ：進行充分的晶型研究，確定是否為無晶型藥物，若具有藥用晶型，應詳細說明 ? 仿制已上市的藥品 ：要與原研藥進行比較，確定與其晶型的一致性 ? 制劑晶型研究 ? 難溶性藥物的口服固體制劑應注意晶型的一致性 關于晶型問題 ? 晶型檢查 ? 目的 :控制有效晶型的含量、減少低效無效晶型的產(chǎn)生、保證批與批之間樣品晶型的一致性、確保藥品使用的安全性和有效性 ? 方法 :熔點、 IR、 DSC、粉末 X射線衍射法、偏振光顯微鏡、電鏡等 手性藥物的質量研究 ? 對映異構體的構型與藥理作用的關系： ? 藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個對映體產(chǎn)生 ? 兩個對映體具有完全相反的藥理作用 ? 一個對映體有嚴重的毒副作用 ? 一種藥理作用具有高度的立體選擇性，而其他藥理作用的立體選擇性很低或無 ? 兩個對映體的藥理作用不同 手性藥物的質量研究 ? 原料藥質量研究： ? 應制訂合理的比旋度范圍 ? 如含量測定采用非立體專屬性方法，應在“有關物質”項中增加對映異構體檢查 ? 對于含有多個手性中心的藥物，若根據(jù)所用的合成路線及質量研究的結果，對映異構體不可能存在，則可不訂入對映異構體檢查項，但應對其他可能產(chǎn)生的非對映異構體進行控制 手性藥物的質量研究 ? 制劑質量研究： ? 如果該手性藥物在制劑的制備及放置過程中有外消旋化發(fā)生，則制劑的標準中需制訂對映異構體的檢查項 ? 如無外消旋化發(fā)生，但同時有該手性藥物的外消旋體或對映異構體上市銷售，則制劑的標準中不必制訂對映異構體的檢查項，但應訂入立體專屬性的鑒別項以進行區(qū)別 ? 如無外消旋化發(fā)生，并且也沒有該手性藥物的外消旋體或對映異構體上市銷售，則制劑的標準中既不必制訂對映異構體的檢查項，也不必訂入立體專屬性的鑒別項 有關物質的檢查 ? 分析方法 ? 分離技術與檢測手段的結合 :HPLC、 GC、 TLC ? 注意不同原理的分析方法間的相互補充與驗證 ? 有關物質的定量方式 ? 分析方法的驗證：專屬性、靈敏度 有關物質的檢查 ? 雜質譜分析 — 分析雜質的來源： ? 依據(jù)制備工藝，分析潛在工藝雜質 ? 基于結構特征，分析可能的降解產(chǎn)物 ? 通過強制降解試驗，驗證降解產(chǎn)物的存在與檢出 ? 與原研市售品的雜質情況進行對比研究，明確雜質的異同 雜質譜分析的意義 ： ?從理論上推導雜質的結構，便于定性和文獻比對 ?為雜質對照品的獲得提供信息，便于雜質對照品的合成或外購 ?為雜質控制的方法學建立提供必要的信息 雜質譜的研究貫穿于工藝研究、結構確證、質量研究和穩(wěn)定性研究中，是開展質量研究和穩(wěn)定性研究的基礎和必要條件 。沒有必要逐個考察每個因素。 ? 溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度 對于制備注射劑用的原料藥，需要檢查溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度。采用 GC 、 HPLC法的保留時間和 TLC法的 RF及顏色鑒別。 性 狀 ? 相對密度 ? 凝點 ? 餾程 ? 折光率 ? 黏度 ? 碘值、酸值、皂化值、羥值等 鑒 別 ? 用可靠的理化方法來證明已知藥物的 真?zhèn)?，而不是對未知藥物進行定性分析。 、倫理委員會批準件。 。 。 。 11. 質量標準草案及起草說明，并提供標準品或對照品。 。修正藥業(yè)等 9家藥廠 13個批次藥品，所用膠囊重金屬鉻含量超標。國家食品藥品監(jiān)督管理局決定立即停止葛蘭素史克公司生產(chǎn)的阿莫西林克拉維酸鉀干混懸劑產(chǎn)品的銷售和使用，已進口上市的由企業(yè)召回 。 ? 2023年 10月 14日，衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合通報，中國藥品生物制品檢定所檢驗初步結果顯示，黑龍江省完達山制藥廠生產(chǎn)的 刺五加注射液 部分批號的部分樣品有被細菌污染的問題。 ? 2023年 7月 6日和 7月 30日，國家藥監(jiān)局叫停四個批次的 甲氨蝶呤 （批號為 070403A、 070403B、070405b和 070502b，規(guī)格 5mg)。根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心的監(jiān)測，魚腥草注射液等 7個注射劑在臨床應用中出現(xiàn)了過敏性休克、全身過敏反應、胸悶、心急、呼吸困難和重癥藥疹等嚴重不良反應，甚至有引起死亡病例報告。而相關人員隱瞞了違規(guī)生產(chǎn)的事實 。 ? 2023年 6月 18日國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)出對阿莫西林克拉維酸鉀干混懸劑的通知：經(jīng)中國食品藥品鑒定研究院檢驗，在葛蘭素史克公司生產(chǎn)的 阿莫西林克拉維酸鉀干混懸劑 中檢出鄰苯二甲酸二異癸酯（DIDP）。由于皮革在工業(yè)加工時，要使用含 鉻 的鞣制劑，因此這樣制成的膠囊，往往重金屬鉻超標。 。 第二部分 藥學資料 8. 原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料 9. 確證化學結構或組分的試驗資料及文獻資料 10. 質量研究工作的試驗資料及文獻資料，包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等。 。 、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。 。 。 按 《 藥品注冊管理辦法 》 附件 2申報資料要求提交的生產(chǎn)注冊申請申報資料仍予接收 技術審評部門將對提交 CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進行審評 技術要求、申報資料格式逐步與國際接軌 對藥品研發(fā)、注冊申報的指導更為具體 進一步提高申報資料的規(guī)范性，促進我國藥物研發(fā)水平的提升