【正文】 41， 2 – 二氯乙烷二氯乙烷 51， 2 – 二氯乙烯二氯乙烯 81， 1， 1 – 三氯乙烯三氯乙烯 1500 嚴(yán)重污染環(huán)境嚴(yán)重污染環(huán)境如在生產(chǎn)工藝中無(wú)法用其他有機(jī)溶劑代替，則報(bào)臨床時(shí)應(yīng)進(jìn)行如在生產(chǎn)工藝中無(wú)法用其他有機(jī)溶劑代替，則報(bào)臨床時(shí)應(yīng)進(jìn)行殘留量檢測(cè)，訂入標(biāo)準(zhǔn)；如已革除，應(yīng)提供詳細(xì)試驗(yàn)資料。殘留量檢測(cè)，訂入標(biāo)準(zhǔn)；如已革除，應(yīng)提供詳細(xì)試驗(yàn)資料。B. 第二類(lèi)溶劑為具有一定毒性溶劑，在生產(chǎn)中應(yīng)限制使用。第二類(lèi)溶劑為具有一定毒性溶劑，在生產(chǎn)中應(yīng)限制使用。 溶溶 劑劑 PDE 濃度限濃度限 溶溶 劑劑 PDE 濃度限濃度限 （（ mg /day) （（ ppm）） （（ mg /day) （（ ppm）） 乙腈乙腈 410 已烷已烷 290氯苯氯苯 360 甲醇甲醇 3000氯仿氯仿 60 2甲氧基乙醇甲氧基乙醇 50環(huán)已烷環(huán)已烷 3880 甲基正丁基甲酮甲基正丁基甲酮 501,2二氯已烯二氯已烯 1870 甲基環(huán)已烷甲基環(huán)已烷 1180二氯甲烷二氯甲烷 600 N甲基吡咯烷酮甲基吡咯烷酮 48401,2二醇二甲醚二醇二甲醚 100 硝基甲烷硝基甲烷 50N,N二甲替乙酰胺二甲替乙酰胺 1090 吡啶吡啶 200N,N甲基甲酰啶甲基甲酰啶 880 環(huán)丁砜環(huán)丁砜 1601,4二惡烷二惡烷 380 四氯化萘四氯化萘 1002乙氧基乙醇乙氧基乙醇 160 甲苯甲苯 890乙二醇乙二醇 620 1,1,2三氯乙烯三氯乙烯 80甲酰胺甲酰胺 220 二甲苯二甲苯 2170PDE系指每日允許攝入量系指每日允許攝入量 ,其值是其值是根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)中的最大安全量根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)中的最大安全量 (NOEL)或最小起效量或最小起效量 (LOEL)計(jì)算所得。計(jì)算所得。如在生產(chǎn)工藝中已使用如在生產(chǎn)工藝中已使用 ,在申報(bào)臨在申報(bào)臨床時(shí)床時(shí) ,應(yīng)自檢應(yīng)自檢 ,根據(jù)測(cè)定結(jié)果根據(jù)測(cè)定結(jié)果 ,如殘留量達(dá)如殘留量達(dá)到一定水平就應(yīng)規(guī)定相應(yīng)限度到一定水平就應(yīng)規(guī)定相應(yīng)限度 ,報(bào)生產(chǎn)報(bào)生產(chǎn)時(shí)時(shí) ,將后三步反應(yīng)中使用此類(lèi)溶劑訂入質(zhì)將后三步反應(yīng)中使用此類(lèi)溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。量標(biāo)準(zhǔn)中。C. 第三類(lèi)溶劑（低毒性）第三類(lèi)溶劑（低毒性）丙酮、苯甲醚、乙醇、甲酸、甲酸乙酯、異丙酮、苯甲醚、乙醇、甲酸、甲酸乙酯、異丙苯、醋酸、異丁基醋酸、異丙基醋酸、醋酸乙丙苯、醋酸、異丁基醋酸、異丙基醋酸、醋酸乙酯、丙基醋酸、醋酸甲酯、二乙基乙醚、二甲基亞酯、丙基醋酸、醋酸甲酯、二乙基乙醚、二甲基亞砜、四氫呋喃、叔丁基甲醚、正丁醇、正丙醇、庚砜、四氫呋喃、叔丁基甲醚、正丁醇、正丙醇、庚烷、戊烷、正戊烷、甲基異丁基甲酮、丁酮、烷、戊烷、正戊烷、甲基異丁基甲酮、丁酮、 3 – 甲基點(diǎn)甲基點(diǎn) – 丁醇丁醇 – 2 – 甲基甲基 – 丁醇丁醇 – 1。生產(chǎn)工藝中如使用了，可具體分析，如產(chǎn)品生產(chǎn)工藝中如使用了，可具體分析，如產(chǎn)品重結(jié)晶，臨床劑量很大，靜脈注射，申報(bào)臨床時(shí)自重結(jié)晶，臨床劑量很大，靜脈注射，申報(bào)臨床時(shí)自檢，報(bào)生產(chǎn)時(shí)酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。檢，報(bào)生產(chǎn)時(shí)酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ICH未規(guī)定它們未規(guī)定它們的的 PDE值，可根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際和值，可根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際和 GMP要求，規(guī)定限要求，規(guī)定限度。度。D. 第四類(lèi)溶劑（毒性依據(jù)尚不足）第四類(lèi)溶劑（毒性依據(jù)尚不足）如石油醚等。如石油醚等。有機(jī)溶劑殘留量一般采用氣相色譜法，對(duì)沸點(diǎn)有機(jī)溶劑殘留量一般采用氣相色譜法，對(duì)沸點(diǎn)低的溶劑可用頂空法，沸點(diǎn)高的溶劑可用溶液直接低的溶劑可用頂空法，沸點(diǎn)高的溶劑可用溶液直接進(jìn)樣法，操作可參照中國(guó)藥典現(xiàn)行版附錄或美國(guó)藥進(jìn)樣法，操作可參照中國(guó)藥典現(xiàn)行版附錄或美國(guó)藥典的方法。可采用有限量和定量控制，盡可能定量典的方法?？刹捎糜邢蘖亢投靠刂疲M可能定量控制，在進(jìn)行其方法學(xué)研究時(shí)，應(yīng)注意在所選溶劑控制，在進(jìn)行其方法學(xué)研究時(shí)，應(yīng)注意在所選溶劑中的溶解性，應(yīng)能保證藥物溶解，待測(cè)有機(jī)溶劑充中的溶解性，應(yīng)能保證藥物溶解，待測(cè)有機(jī)溶劑充分溶出，并應(yīng)進(jìn)行色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性的研究，分溶出，并應(yīng)進(jìn)行色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性的研究，如檢測(cè)器、色譜柱、載氣、固定相、分離度、內(nèi)標(biāo)如檢測(cè)器、色譜柱、載氣、固定相、分離度、內(nèi)標(biāo)物、理論板數(shù)等；可根據(jù)檢測(cè)的內(nèi)容和要求分別選物、理論板數(shù)等；可根據(jù)檢測(cè)的內(nèi)容和要求分別選用，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證的要求，進(jìn)行線(xiàn)性范用，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證的要求，進(jìn)行線(xiàn)性范圍、回收率、精密度的考察。在此基礎(chǔ)上建立檢圍、回收率、精密度的考察。在此基礎(chǔ)上建立檢測(cè)方法。測(cè)方法。干燥失重與水分、干燥失重與水分“干燥失重干燥失重 ”系指在規(guī)定的條件下，測(cè)定藥系指在規(guī)定的條件下，測(cè)定藥物中所含能被驅(qū)去的水或其他揮發(fā)性物質(zhì)。水物中所含能被驅(qū)去的水或其他揮發(fā)性物質(zhì)。水分系指用費(fèi)休氏法或甲苯法測(cè)得藥品中的殘留分系指用費(fèi)休氏法或甲苯法測(cè)得藥品中的殘留水和結(jié)晶水的總和，但不包括其他揮發(fā)性物質(zhì)水和結(jié)晶水的總和，但不包括其他揮發(fā)性物質(zhì)，為了真實(shí)反映含量，一般均應(yīng)加以規(guī)定，尤，為了真實(shí)反映含量，一般均應(yīng)加以規(guī)定，尤其是對(duì)具有吸濕性或含有結(jié)晶水，以及因含水其是對(duì)具有吸濕性或含有結(jié)晶水，以及因含水量高將影響其穩(wěn)定性的藥品，更應(yīng)訂入質(zhì)量標(biāo)量高將影響其穩(wěn)定性的藥品，更應(yīng)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。含結(jié)晶水的，并因風(fēng)化失水過(guò)多時(shí)將影準(zhǔn)中。含結(jié)晶水的，并因風(fēng)化失水過(guò)多時(shí)將影響用藥劑量的藥物，應(yīng)制訂高低范圍。遇熱易響用藥劑量的藥物，應(yīng)制訂高低范圍。遇熱易變色破壞或分解的藥品宜采用費(fèi)休氏水分測(cè)定變色破壞或分解的藥品宜采用費(fèi)休氏水分測(cè)定法或減壓干燥法測(cè)定。法或減壓干燥法測(cè)定。熾灼殘?jiān)?、熾灼殘?jiān)抵噶蛩峄曳?，以轉(zhuǎn)化成硫系指硫酸化灰分，以轉(zhuǎn)化成硫酸鹽的重量計(jì)算，用以考查有機(jī)藥酸鹽的重量計(jì)算，用以考查有機(jī)藥物中混入的各種無(wú)機(jī)雜質(zhì)，是控制物中混入的各種無(wú)機(jī)雜質(zhì)，是控制無(wú)機(jī)雜質(zhì)的一種簡(jiǎn)便方法；因取樣無(wú)機(jī)雜質(zhì)的一種簡(jiǎn)便方法；因取樣量大，對(duì)用藥劑量小而又價(jià)格昂貴量大，對(duì)用藥劑量小而又價(jià)格昂貴的藥品，一般可不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，的藥品，一般可不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)提供研究的數(shù)據(jù)。但應(yīng)提供研究的數(shù)據(jù)。金屬離子和重金屬、金屬離子和重金屬藥物中對(duì)某單一金屬離子的檢查，不同于重金藥物中對(duì)某單一金屬離子的檢查，不同于重金屬檢查，是有其針對(duì)性的，如鋇鹽對(duì)人體有毒，鐵屬檢查，是有其針對(duì)性的，如鋇鹽對(duì)人體有毒，鐵鹽能加速藥物的氧化、降解；因此根據(jù)所用原料和鹽能加速藥物的氧化、降解；因此根據(jù)所用原料和生產(chǎn)工藝，制訂檢查的內(nèi)容和要求。檢測(cè)方法一般生產(chǎn)工藝，制訂檢查的內(nèi)容和要求。檢測(cè)方法一般可采用原子吸收分光光度法（如鉀、鈉、鈣、鋅可采用原子吸收分光光度法（如鉀、鈉、鈣、鋅）、比濁法或比色法（如銅、鎳、鉛等）。）、比濁法或比色法（如銅、鎳、鉛等）。重金屬系指在規(guī)定的實(shí)驗(yàn)條件下，能與硫代乙重金屬系指在規(guī)定的實(shí)驗(yàn)條件下，能與硫代乙酰胺試液或硫化鈉作用顯色的雜質(zhì)，用以檢查藥物酰胺試液或硫化鈉作用顯色的雜質(zhì)，用以檢查藥物是否污染上金屬離子；要作本項(xiàng)檢查的除有特殊要是否污染上金屬離子；要作本項(xiàng)檢查的除有特殊要求外，應(yīng)局限于每日劑量在求外，應(yīng)局限于每日劑量在 或以上，并長(zhǎng)期給或以上，并長(zhǎng)期給藥的品種，不要作為對(duì)藥品質(zhì)量的普遍要求。藥的品種，不要作為對(duì)藥品質(zhì)量的普遍要求。一般有四種測(cè)定方法：一般有四種測(cè)定方法：第一法為最常用的方法，一般用于水溶性藥物第一法為最常用的方法，一般用于水溶性藥物；在水中不溶的可改用乙醇。；在水中不溶的可改用乙醇。第二法適用于不溶于水或乙醇的藥物，或因自第二法適用于不溶于水或乙醇的藥物，或因自身有顏色，可取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)M(jìn)行檢身有顏色，可取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)M(jìn)行檢查。查。第三法是在堿性條件下，用硫化鈉試液作為顯第三法是在堿性條件下，用硫化鈉試液作為顯色劑的檢查方法，主要用于溶解于堿而不溶于酸的色劑的檢查方法，主要用于溶解于堿而不溶于酸的有機(jī)藥物的檢查。有機(jī)藥物的檢查。第四法為微孔薄膜法，可避免供試品原有顏色第四法為微孔薄膜法，可避免供試品原有顏色的干擾，靈敏度高，含鉛的干擾，靈敏度高，含鉛 – 5ug 的梯度明顯，取的梯度明顯，取用量中的用量中的 pb宜在宜在 2 – 4ug，可推廣應(yīng)用。，可推廣應(yīng)用。硒或砷鹽、硒或砷鹽硒和砷均為毒性雜質(zhì)，可按中國(guó)藥典現(xiàn)行版附硒和砷均為毒性雜質(zhì)，可按中國(guó)藥典現(xiàn)行版附錄規(guī)定的方法，進(jìn)行檢測(cè)。錄規(guī)定的方法，進(jìn)行檢測(cè)。硒一般需采用氧瓶燃燒法進(jìn)行有機(jī)破壞后，用硒一般需采用氧瓶燃燒法進(jìn)行有機(jī)破壞后，用分光光度法，與對(duì)照品溶液對(duì)照進(jìn)行檢測(cè)。分光光度法，與對(duì)照品溶液對(duì)照進(jìn)行檢測(cè)。砷鹽有二種測(cè)定法，第一法為古蔡氏法。對(duì)于砷鹽有二種測(cè)定法，第一法為古蔡氏法。對(duì)于具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物，因砷有可能以其價(jià)鍵結(jié)具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物，因砷有可能以其價(jià)鍵結(jié)合在雜環(huán)分子中，需經(jīng)有機(jī)破壞后檢查，第二法為合在雜環(huán)分子中，需經(jīng)有機(jī)破壞后檢查，第二法為二乙基二硫代氨基甲酸銀比色法，不僅咳用于限度二乙基二硫代氨基甲酸銀比色法，不僅咳用于限度檢查，也可用作微量砷鹽測(cè)定。對(duì)于一些外用藥或檢查，也可用作微量砷鹽測(cè)定。對(duì)于一些外用藥或藥量較少的口服藥，可少用此項(xiàng)檢查。藥量較少的口服藥，可少用此項(xiàng)檢查。1安全性試驗(yàn)、安全性試驗(yàn)藥品中存在的某些痕量雜質(zhì)藥品中存在的某些痕量雜質(zhì)，可對(duì)人體產(chǎn)生特殊的生理作用，可對(duì)人體產(chǎn)生特殊的生理作用，抗生素藥品或供注射用原料藥，抗生素藥品或供注射用原料藥，必要性應(yīng)檢查異常毒性、熱原，必要性應(yīng)檢查異常毒性、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、過(guò)敏性雜質(zhì)、降或細(xì)菌內(nèi)毒素、過(guò)敏性雜質(zhì)、降壓物質(zhì)與無(wú)菌等項(xiàng)。壓物質(zhì)與無(wú)菌等項(xiàng)。綜上所述，藥品純度綜上所述，藥品純度檢驗(yàn)，包括的內(nèi)容眾多，檢驗(yàn)，包括的內(nèi)容眾多，在進(jìn)行藥品質(zhì)量研究時(shí)可在進(jìn)行藥品質(zhì)量研究時(shí)可根據(jù)研制藥物的性質(zhì)及要根據(jù)研制藥物的性質(zhì)及要求，進(jìn)行擇要的考察。除求，進(jìn)行擇要的考察。除用文字記述外，也可列表用文字記述外，也可列表說(shuō)明，如表說(shuō)明，如表 表、表 表、表 6。表表 4 檢查項(xiàng)目測(cè)定數(shù)據(jù)檢查項(xiàng)目測(cè)定數(shù)據(jù) 批號(hào)批號(hào) 020235 020236 020237 020238項(xiàng)目項(xiàng)目溶液澄清度溶液澄清度 澄清澄清 相當(dāng)于相當(dāng)于 1號(hào)號(hào) 相當(dāng)于相當(dāng)于 2號(hào)號(hào) 相當(dāng)于相當(dāng)于 1號(hào)號(hào) 標(biāo)準(zhǔn)比濁液標(biāo)準(zhǔn)比濁液 標(biāo)準(zhǔn)比濁液標(biāo)準(zhǔn)比濁液 標(biāo)準(zhǔn)比濁液標(biāo)準(zhǔn)比濁液酸度酸度 氯化物氯化物 100ppm 120ppm 80ppm 50ppm熾灼殘?jiān)鼰胱茪堅(jiān)? % % % %吡啶吡啶 100ppm 50ppm 80ppm 60ppm干燥失重干燥失重 % % % %有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì) % % % %(HPLC)表表 5 異構(gòu)體分離的色譜條件篩選異構(gòu)體分離的色譜條件篩選 因素因素 色譜柱色譜柱 流動(dòng)項(xiàng)流動(dòng)項(xiàng) 柱溫柱溫 結(jié)結(jié) 果果圖號(hào)圖號(hào)1A 手性色譜柱手性色譜柱 乙腈一水乙腈一水 室溫室溫 拖尾因子拖尾因子 (55:45) 分別為分別為 ,