【正文】 訂 新藥質(zhì)量標準制訂原則： 確保質(zhì)量可控性：檢測項目的設(shè)定應有針對 性 ， 全面性 （ 考慮生產(chǎn) /流通 ） 使用各環(huán)節(jié) 的影響因素 ， 如：制劑中的有關(guān)物質(zhì)問題單 一光學活性異構(gòu)體鑒別 （ 手性柱 ） 檢測方法的確定：應基于準確 、 靈敏 、 簡 便 、 快速原則 ， 應有方法學驗證 。 限度的確定 ， 在保證安全 、 有效的前提下 ， 結(jié)合實際 ， 寬嚴適度 ， 保證藥品在生產(chǎn) 、 流 通 、 使用中所必須達到的基本要求 。 幻燈片 11(續(xù) ) 質(zhì)量標準制訂注意問題 按中國藥典的格式及使用術(shù)語進行規(guī)范化書寫； 應提供對照品的來源及質(zhì)量標準 ， 如對照品自制 ， 應由初審藥檢部門復核并制訂質(zhì)量標準 。 對于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和 眼用制劑 ， 均應考慮將該原料藥標準提高 （ 增設(shè)雜 質(zhì)檢測項目 ， 如：有機溶劑 ， 提高雜質(zhì)限度 ） 并提 供精制方法 ， 供注射用原料藥標準應附在制劑標準 之后 。 標準的逐步完善：質(zhì)量標準是一個動態(tài)的過程 ， 在不斷的試驗與數(shù)據(jù)的積累基礎(chǔ)上 ， 不斷地進行 完善 、 提高 。 幻燈片 質(zhì)量標準的起草說明 起草說明是質(zhì)量標準的注釋； 密切結(jié)合質(zhì)量研究的結(jié)果； 結(jié)合生產(chǎn)樣品的實測情況； 穩(wěn)定性考察結(jié)果 。 制訂項目和限度注意參照中國藥典格式 ， 語言精 練 、 到位 。 質(zhì)量標準三期的側(cè)重點： 一期 保證安全 二期 保證安全 、 有效 三期 安全有效 （ 穩(wěn)定 、 可控 ） 幻燈片 穩(wěn)定性研究 目的：原料藥和制劑在溫度 、 濕度 、 光照等的 影響條件下 ， 隨時間變化的規(guī)律 ， 為藥 品的生產(chǎn) 、 包裝 、 貯存 、 運輸條件提供 依據(jù) ， 同時確定藥品的有效期 。 方法：影響因素試驗； 加速試驗 長期穩(wěn)定性試驗 幻燈片 12 影響因素試驗 加速試驗 長期試驗 樣品及包裝狀態(tài) 原料藥 1批 露置 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 考 察 條 件 激烈條件 10天 高溫 60℃ → 40℃ ， 高濕 （ 25℃ ） 90177。 5%RH → 75177。 5%RH， 強光 4500177。 500LX 超常條件 6個月 40177。 2℃ /75177。 5%RH → 30177。 2℃ /60177。 5%RH → 25177。 2℃ /60177。 10%RH 正 常 條 件 12個月以上 25177。 2℃ /60177。 10%RH → 6177。 2℃ 試驗目的 指導包裝 /貯存條件選擇，指導制劑處方與工藝選擇，指導加速及長期試驗條件選擇 指導長期試驗條件選擇 ，預測藥物穩(wěn)定性 制訂有效期 幻燈片 穩(wěn)定性研究中注意問題 制劑影響因素試驗歸入資料 8中 ， 因存在輔料 /工藝 的影響 ， 試驗目的是評價處方與工藝 、 劑型選擇的 合理性 ， 指導包裝 /貯存條件的選擇 ， 指導加速及長 期試驗條件的選擇 （ 考察對包裝條件露置與否 ， 靈 活處理 ） 。 當劑型在接近或超過 40℃ 時 ， 本身即被破壞 ， 如栓 劑 。 某些乳劑 、 混懸劑 ， 可直接選 30 177。 2℃ /60177。 5% RH進行加速試驗 ， 對于半透性包裝的制劑 ， 可選用 20177。 2%RH。 注意影響因素之間的交叉影響 ， 如光照時熱 、 濕的 影響 ， 加熱時濕的影響 。 申報臨床研究時 ， 加速及長期試驗應有 6個月的試驗結(jié) 果 ， 申報生產(chǎn)時 ， 長期試驗應有 12個月的試驗結(jié)果 。 幻燈片 穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法 物理穩(wěn)定性：片劑硬度 ， 崩解度改變 ， 包衣脫 落 ， 混懸劑粒度的改變 ， 乳劑分 層 。 微生物穩(wěn)定性：由細菌 、 霉菌等微生物使藥品 變質(zhì)而引起穩(wěn)定性改變 ， 霉變 ， 腐敗變質(zhì) （ 滅菌工藝不當 ， 防 腐 /抑菌劑不合適 ） 幻燈片 化學穩(wěn)定性：氧化、水解、光解未除盡殘留溶劑作 用（如醇類溶劑與羧酸類藥物發(fā)生酯 化反應） 穩(wěn)定性試驗的考察項目應以該品的質(zhì)量研究中考察 的項目為基礎(chǔ)，針對各品種性質(zhì)特點而設(shè)立，既全面又 有針對性，如：小規(guī)格制劑的含量均一性可不考察，乳 膏分層及均勻性應考察，藥物及輔料溶解性較差，應考 察低溫時性狀的變化及如何解決的方法。低溫保存液體 制劑，模擬實際使用反復凍融試驗。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的測定方法應與質(zhì)量研究中（質(zhì)量標準 中）確定的方法一致，如：質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)檢查為 HPLC自身對照法，而穩(wěn)定性研究中，則用面積歸一化法， 那么需要二者相關(guān)性考察的依據(jù)，若結(jié)果相關(guān)（相當）， 則可采用簡便的面積歸一化法。 穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法 幻燈片 (續(xù) ) 穩(wěn)定性試驗結(jié)果與結(jié)論 數(shù)據(jù)列表：有關(guān)物質(zhì)應有具體數(shù)據(jù) ， 并說明 降解產(chǎn)物斑點數(shù)目變化情況； 附一切有關(guān)圖譜：如含測 、 有關(guān)物質(zhì)測定 。 圖譜上應有峰面積積分數(shù) 據(jù) 。 幻燈片 經(jīng)數(shù)據(jù)及圖譜分析 ， 得出合理的結(jié)論 ， 指導 合理的包裝 ， 貯藏條件 ， 確定有效期 。 注意積極分析試驗結(jié)果 ， 如：有關(guān)物質(zhì)與含量不吻合 ， 是方法問題還是雜質(zhì)溶解性發(fā)生變化 ， 是否與雜質(zhì)特性有關(guān) ？ 如：雙氯芬酸二乙胺 60℃ 時 ，含量下降 10%， 有關(guān)物質(zhì)不變 ， 經(jīng)分析所采用的 TLC法不合理 ， 操作中二乙胺不斷揮發(fā) ， 建議采用 HPLC法 。 如：原料藥不穩(wěn)定 ， 有無晶型問題或鹽基選擇不當 ？ 制劑不穩(wěn)定應考慮處方與工藝 ， 或劑型本身的合理性 ， 如易水解藥物工藝中有否避水 ， 干燥溫度是否合適 ， 遇光分解藥物應考慮包衣 ， 不宜選擇液體制劑等等 。 穩(wěn)定性試驗結(jié)果與結(jié)論 幻燈片 （續(xù)） 參考書目 現(xiàn)行版中國藥典 、 USP、 BP、 EP、 JP 國家藥品標準工作手冊 化學藥品原料藥制備工藝指導原則 化學藥品結(jié)構(gòu)確證研究指導原則 化學藥品原料藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標準指導原則 化學藥品制劑處方和制備工藝研究指導原則 化學藥品制劑質(zhì)量研究和質(zhì)量標準制定指導原則 化學藥品穩(wěn)定性研究指導原則 溶出 （ 釋放 ） 度試驗指導原則 ICH有關(guān)質(zhì)量研究的要求 幻燈片 13 謝謝大家?。? 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH