【正文】 不同濃度試樣溶液錄制 圖譜。 核磁共振譜（ NMR）分析要求 幻燈片 (續(xù) ) 質(zhì)譜 （ MS） 分析要求 盡量獲得分子離子峰 ， 當(dāng) EI法未出現(xiàn)分子離子峰 時(shí) ， 可試用其他電離流 ， 如 CI、 FAB、 FD、 ESI、 LD等 。 供試品與對(duì)照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測(cè)定 。 ⑷ 結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象 ， 缺乏分析 。 色 譜 法： GC和 HPLC法 （ TR值 ） 如：氧氟沙星與左 氧氟沙星 。 幻燈片 （續(xù)） 制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項(xiàng) 含量均勻度 口服固體制劑規(guī)格量小于 10mg， 主藥含量 5%以下 ， 安全范圍小的： 溶出度 （ 崩解度 、 釋放度 ） 有關(guān)物質(zhì) PH值 不溶性微粒 （ 100ml以上注射液 ） 異常毒性 、 過(guò)敏試驗(yàn) 、 降壓物質(zhì) 、 熱源或細(xì)菌內(nèi) 毒素等 （ 均按中國(guó)藥典附錄規(guī)定 ） 微生物限度檢查 有機(jī)溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應(yīng)檢 查） 幻燈片 檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問(wèn)題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查） 通常采用 HPLC法 ， 藥典要求系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 檢查方法注意：專屬性 、 靈敏度 專屬性研究： ⑴ 設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對(duì)照 ， 可在原 料藥中加入適量 ， 證明能達(dá)分離 。 又如：某頭孢類藥物 ， 最小檢出量 g(按進(jìn) 樣量 10mg/ml進(jìn)樣 1ul)折算成最小檢出限 為 3%， 而在質(zhì)標(biāo)中限度要求為 %。 保證每批生產(chǎn)藥物間等效性 。 中國(guó)藥典采用 IR方法控制 A晶型不 得過(guò) 10%， 即用基線法求出 ， 供試品中混晶 A型在 640cm1波數(shù)處校正吸收度與 C晶型在 662cm1波數(shù) 處校正吸收度的比值 ， 不得大于含 A晶型為 10%的 對(duì)照品在相同條件下測(cè)定的比值 。 至少三批以上樣品的溶出 /釋放曲線 ， 以考察 批間溶出 /釋放的重現(xiàn)性 。 HPLC法或 GC法：高純度對(duì)照品 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 申報(bào)資料注意： ⑴ 代表性圖譜顯示專屬性 ， 表明各成 份峰及分離度； ⑵ 測(cè)定線性 ， 至少 5份樣品附回歸方程 和回歸曲線； ⑶ 制劑注意輔料的干擾 。 制訂項(xiàng)目和限度注意參照中國(guó)藥典格式 ， 語(yǔ)言精 練 、 到位 。 2℃ /60177。 某些乳劑 、 混懸劑 ， 可直接選 30 177。低溫保存液體 制劑，模擬實(shí)際使用反復(fù)凍融試驗(yàn)。 如：原料藥不穩(wěn)定 ， 有無(wú)晶型問(wèn)題或鹽基選擇不當(dāng) ？ 制劑不穩(wěn)定應(yīng)考慮處方與工藝 ， 或劑型本身的合理性 ， 如易水解藥物工藝中有否避水 ， 干燥溫度是否合適 ， 遇光分解藥物應(yīng)考慮包衣 ， 不宜選擇液體制劑等等 。 幻燈片 穩(wěn)定性試驗(yàn)中考察項(xiàng)目及測(cè)定方法 物理穩(wěn)定性：片劑硬度 ， 崩解度改變 ， 包衣脫 落 ， 混懸劑粒度的改變 ， 乳劑分 層 。 2℃ 試驗(yàn)?zāi)康? 指導(dǎo)包裝 /貯存條件選擇，指導(dǎo)制劑處方與工藝選擇，指導(dǎo)加速及長(zhǎng)期試驗(yàn)條件選擇 指導(dǎo)長(zhǎng)期試驗(yàn)條件選擇 ，預(yù)測(cè)藥物穩(wěn)定性 制訂有效期 幻燈片 穩(wěn)定性研究中注意問(wèn)題 制劑影響因素試驗(yàn)歸入資料 8中 ， 因存在輔料 /工藝 的影響 ， 試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)處方與工藝 、 劑型選擇的 合理性 ， 指導(dǎo)包裝 /貯存條件的選擇 ， 指導(dǎo)加速及長(zhǎng) 期試驗(yàn)條件的選擇 （ 考察對(duì)包裝條件露置與否 ， 靈 活處理 ） 。 2℃ /75177。 標(biāo)準(zhǔn)的逐步完善：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程 ， 在不斷的試驗(yàn)與數(shù)據(jù)的積累基礎(chǔ)上 ， 不斷地進(jìn)行 完善 、 提高 。 溶出量測(cè)定方法：一般 UV法 、 HPLC、 顯色法 （ 如紅霉素衍生物制劑 ， 硫酸顯 色法 ， 多肽類 ， 茚三酮顯色法 .） 應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)研究 （ 線性 、 回收 率 、 溶液穩(wěn)定性 ） 膠囊劑應(yīng)考察 空膠殼的干擾 。 ℃ 轉(zhuǎn)速：一般 100或 50rpm 介質(zhì)：應(yīng)以水 ， 稀鹽酸 （ ） 磷酸鹽緩沖液 （ PH值 38） 為主 ， 盡可能不加或少加分散助溶劑 （ 或有機(jī)溶劑 ） 如加應(yīng)有詳細(xì)的篩選資料 ， 溶出 /釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件 。 USP采用粉末 X射線衍射法控制該晶 型，要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之二： 殘留溶劑檢查 幻燈片 （續(xù)） 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之三：晶型檢查 目的： 保證在制備和貯存過(guò)程中藥物在劑型中物理化 學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性 。 缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生 的雜質(zhì)干擾。 據(jù)研究品種情況 ， 以及工藝和貯藏過(guò)程發(fā)生變化 ， 有針對(duì)性地設(shè)置檢查項(xiàng)目 ， 如：含氟化合物中檢 查含氟量 ， 聚合物中檢查平均分子量 ， 甲丙氨脂 中檢查氰化物 ， 維生素 E中檢查生育酚 ， 鹽酸去氧 腎上腺素中檢查酮體等等 。 如 :顯色反應(yīng) ， 沉淀反應(yīng) ， 鹽類的離子反 應(yīng) 。 ⑵ 測(cè)試條件差 ， 儀器分辨率低 ， 復(fù)雜分子中 C、 H 歸屬不全 ， 與分子結(jié)構(gòu)吻合不上 。 （ MoKa） 幻燈片 解析要求 ⑴ 晶體學(xué)參數(shù) ⑵ 結(jié)構(gòu)測(cè)定 ， 軟件名 、 方法 ， 可靠性因子 ⑶ 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) ⑷ 結(jié)構(gòu)圖：分子相對(duì)構(gòu)型圖 手性化合物的絕對(duì)構(gòu)型圖 分子立體結(jié)構(gòu)投影圖 體視圖 晶胞內(nèi)分子排列圖 溶劑分子 （ 結(jié)晶水 ， 溶劑 ） 分布圖 單晶 X射線衍射（ SXRD） 幻燈片 (續(xù) ) 差熱分析 （ DSC） 儀器型號(hào) 參數(shù)設(shè)定值 （ 升溫速度 ， 樣品重量 ， 掃描溫度范圍 ） 提供完整的差熱分析曲線圖： 縱坐標(biāo)為熱流率 （ dp/dt） 橫坐標(biāo)為溫度 （ ℃ ） 氣體 ， 一般為氮?dú)? 流速 ， 40ml/min 多晶型樣品必須進(jìn)行差熱分析，對(duì)固態(tài)樣品做差 熱分析以確證其熔點(diǎn)，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等。 解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表 ， 對(duì)多重性明確的 質(zhì)子 ， 應(yīng)計(jì)算并列出相應(yīng)偶合常數(shù) ， 如有文獻(xiàn)數(shù) 據(jù)一并比較 。 供試品制備： ⑴ 盡量采用易溶中性溶劑； ⑵ 發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基因 ， 化合 物可增加 HCL、 NaOH的水溶 液以觀察吸收帶移動(dòng)情況 。 （ 實(shí)例分析存在問(wèn)題 ） 幻燈片 6 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份 測(cè)試樣品的要求：純度＞ 99%（ 按申報(bào)生產(chǎn)