【正文】 ； 詳述末步反應(yīng)及原料藥的分離純化過程； 提供實際操作的一個實例 。 。 進口原料藥： 《 進口藥品注冊證 》 或者 《 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證 》 ； 口岸藥品檢驗所檢驗報告書； 藥品標(biāo)準(zhǔn)等 。 、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。 化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及分析 注冊分類： 幻燈片 1 ： （ 1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； （ 2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； （ 3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； （ 4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物； （ 5）新的復(fù)方制劑； （ 6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 ，但不改變給藥途徑的制劑。 幻燈片 8 原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料 。 幻燈片 2 藥化相關(guān)研究資料 原料藥生產(chǎn)工藝 工藝路線有依據(jù)； 操作步驟要具體； 注意對中試工藝的研究 。 幻燈片 每一步操作的文字說明 反應(yīng)所用典型設(shè)備； 反應(yīng)物 （ 起始原料 、 中間體 ） ； 采用的溶劑 、 催化劑或試劑名稱及其數(shù)量； 反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度 、 時間 、 壓力 、 PH等； 各步反應(yīng)終點的控制措施； 混合及分離過程； 起始原料及中間體可能純化過程； 收率范圍 （ 粗品 /純品 ， 純品重量和百分比 ） 幻燈片 制劑的處方和工藝 完整的處方及依據(jù)； ⑴ 臨床需要 ⑵ 原料藥理化特性 詳細(xì)的處方篩選過程 工藝流程圖 輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 合理詳細(xì)制備工藝 ， 尤其是中試生產(chǎn) 規(guī)模工藝 。 ⑴ 基本性能評價 ⑵ 穩(wěn)定性評價 (影響因素試驗 ) 幻燈片 制劑輔料的要求 （ 藥監(jiān)注函 568號文 ） 國家標(biāo)準(zhǔn) （ 中國藥典 、 部頒 ） 進口輔料 附進口許可證 、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗報告 習(xí)用輔料 ,提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 特殊需要 、 用量較小輔料：指國外藥典上收載 ， 國外制劑上使用過的輔料 ， 提供依據(jù) ， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 和檢驗結(jié)果 。 連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評定 。 無反應(yīng)終點控制的方法 。 設(shè)計處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì) 。 （ 實例分析存在問題 ） 幻燈片 6 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份 測試樣品的要求：純度＞ 99%（ 按申報生產(chǎn) 工藝所制訂 ） 對照品的要求：合法的來源證明 、 批號 、 純 度 （ 包括提取 、 精制方法 ） 測試的方法：元素分析 ， IR、 UV、 NMR、 MS、 單晶 X射線衍射 ， 熱分析 （ 差 熱 、 熱重 ） 選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點 ， 區(qū)別對待 解析要全面 ， 分析須正確 。 解析： ⑴ 歸屬 ， 每一官能團的特征譜及相關(guān)譜帶 。 供試品制備： ⑴ 盡量采用易溶中性溶劑； ⑵ 發(fā)色團上存在酸性或堿性基因 ， 化合 物可增加 HCL、 NaOH的水溶 液以觀察吸收帶移動情況 。 對主要吸收譜帶進行歸屬，如 K帶， R帶， E 帶， B帶等。 解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表 ， 對多重性明確的 質(zhì)子 ， 應(yīng)計算并列出相應(yīng)偶合常數(shù) ， 如有文獻(xiàn)數(shù) 據(jù)一并比較 。 對高熔點化合物必要時可采用衍生物化以增加揮 發(fā)性 ， 鹽類化合物難獲得分子離子峰 ， 可對相應(yīng) 的有機酸 ， 游離堿進行質(zhì)譜 。 （ MoKa） 幻燈片 解析要求 ⑴ 晶體學(xué)參數(shù) ⑵ 結(jié)構(gòu)測定 ， 軟件名 、 方法 ， 可靠性因子 ⑶ 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) ⑷ 結(jié)構(gòu)圖：分子相對構(gòu)型圖 手性化合物的絕對構(gòu)型圖 分子立體結(jié)構(gòu)投影圖 體視圖 晶胞內(nèi)分子排列圖 溶劑分子 （ 結(jié)晶水 ， 溶劑 ） 分布圖 單晶 X射線衍射（ SXRD） 幻燈片 (續(xù) ) 差熱分析 （ DSC） 儀器型號 參數(shù)設(shè)定值 （ 升溫速度 ， 樣品重量 ， 掃描溫度范圍 ） 提供完整的差熱分析曲線圖： 縱坐標(biāo)為熱流率 （ dp/dt） 橫坐標(biāo)為溫度 （ ℃ ） 氣體 ， 一般為氮氣 流速 ， 40ml/min 多晶型樣品必須進行差熱分析，對固態(tài)樣品做差 熱分析以確證其熔點，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等。 ⑴ 各種波譜和理化分析各自特點解決分子結(jié)構(gòu) （ 和構(gòu)型 ） 中某一個或某一部分問題 。 ⑵ 測試條件差 ， 儀器分辨率低 ， 復(fù)雜分子中 C、 H 歸屬不全 ， 與分子結(jié)構(gòu)吻合不上 。 ⑹ 對存在多晶型 ， 立體異構(gòu)體化合物無深入細(xì)致 研究 。 如 :顯色反應(yīng) ， 沉淀反應(yīng) ， 鹽類的離子反 應(yīng) 。 幻燈片 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 光譜法： IR（ 首選 ） ——“藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn) ” （ 原料藥 ） 對照品標(biāo)準(zhǔn)圖 。 據(jù)研究品種情況 ， 以及工藝和貯藏過程發(fā)生變化 ， 有針對性地設(shè)置檢查項目 ， 如：含氟化合物中檢 查含氟量 ， 聚合物中檢查平均分子量 ， 甲丙氨脂 中檢查氰化物 ， 維生素 E中檢查生育酚 ， 鹽酸去氧 腎上腺素中檢查酮體等等 。 ⑶ 原料藥經(jīng)光照 、 高溫 、 高濕等影響 或經(jīng)酸堿加熱 、 分解 、 氧化后的樣 品進行試驗 ， 證明能達(dá)分離 。 缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生 的雜質(zhì)干擾。 方法學(xué)研究注意專屬性 、 靈敏度 、 準(zhǔn)確 性 、 重現(xiàn)性 、 線性 。 檢查項中關(guān)鍵問題之二： 殘留溶劑檢查 幻燈片 （續(xù)） 檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 目的： 保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化 學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性 。 方法： 熔點 、 IR、 粉未 X射線衍射 、 熱分析 、 偏光顯 微鏡 、 電鏡 。 USP采用粉末 X射線衍射法控制該晶 型，要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。 無效晶型的控制應(yīng)注意儀器校正 ， 測試品與對照 品測定條件的一致性 ， 以減少誤差 。 ℃ 轉(zhuǎn)速：一般 100或 50rpm 介質(zhì)：應(yīng)以水 ， 稀鹽酸 （ ） 磷酸鹽緩沖液 （ PH值 38） 為主 ， 盡可能不加或少加分散助溶劑 （ 或有機溶劑 ） 如加應(yīng)有詳細(xì)的篩選資料 ， 溶出 /釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件 。 幻燈片 檢查項中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 溶出或釋放限度規(guī)定 ， 應(yīng)根據(jù)溶出曲線 ， 樣品實測 結(jié)果 ， 并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果 ， 制訂合理的限度 ， 中國藥典規(guī)定如下：溶出度 （ 常釋制劑 ）