【正文】 微生物穩(wěn)定性：由細(xì)菌 、 霉菌等微生物使藥品 變質(zhì)而引起穩(wěn)定性改變 ， 霉變 ， 腐敗變質(zhì) （ 滅菌工藝不當(dāng) ， 防 腐 /抑菌劑不合適 ） 幻燈片 化學(xué)穩(wěn)定性：氧化、水解、光解未除盡殘留溶劑作 用（如醇類溶劑與羧酸類藥物發(fā)生酯 化反應(yīng)） 穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察項(xiàng)目應(yīng)以該品的質(zhì)量研究中考察 的項(xiàng)目為基礎(chǔ)，針對(duì)各品種性質(zhì)特點(diǎn)而設(shè)立，既全面又 有針對(duì)性，如：小規(guī)格制劑的含量均一性可不考察，乳 膏分層及均勻性應(yīng)考察，藥物及輔料溶解性較差，應(yīng)考 察低溫時(shí)性狀的變化及如何解決的方法。 5%RH → 30177。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 幻燈片 (續(xù) 2) 含量測(cè)定 首選容量分析法：供試品符合滴定精度要求 滴定終點(diǎn)明確 空白試驗(yàn)校正 盡量采用中國(guó)藥典收載試劑 、 試液等 . 紫外分光度對(duì)照品法：特征吸收波長(zhǎng)明確 ， E值＞ 100， 對(duì)照品嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn) 。（中國(guó)藥 典尚未規(guī)定） 注意： 幻燈片 （續(xù) 1） ⑶ 甲苯咪唑在 A、 B、 C三種晶型中 ， C型為有效型 ， A型為無效型 ， B型尚未證明 ， 不同晶型可相互轉(zhuǎn) 化 ， IR、 粉末 、 X射線衍射圖及熱分析圖均有明 顯的差異 ， 國(guó)內(nèi)產(chǎn)品為 C晶型 ， 但其中存在混晶 ， 主要為 A晶型 。 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究 專屬性研究中存在問題： 幻燈片 (續(xù) ) 有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究 靈敏度測(cè)定中常見的問題：方 法定量限高于規(guī)定的限度 如：某沙星類藥物異構(gòu)體檢查中 ， 最小檢出限 %折算成定量限 %， 而規(guī)定的異構(gòu) 體限度為 %。 或制備衍生物 ， 采用衍生物的特征 。 幻燈片 熱重分析（ TG） 儀器型號(hào) ， 參數(shù)設(shè)定值 （ 升溫速度 ， 樣品重量 ， 溫度范圍 ） 固體樣品應(yīng)作熱重分析 ， 以確證是否含結(jié)晶水 ， 吸附水和結(jié)晶溶劑等 。 幻燈片 制圖要求： ⑴ 錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺 漏，不得截止，最強(qiáng)吸收度不得高于 。 三廢處理簡(jiǎn)單 。 幻燈片 3 工藝路線有依據(jù) 創(chuàng)制的：說明設(shè)計(jì)的依據(jù)和原理； 仿制的：提供幾種不同的文獻(xiàn)路線； 分析比較各路線的優(yōu)缺點(diǎn)； 說明不采用路線的原因； 詳述采用路線的理由 。 ： （ 1）已在國(guó)外上市銷售的制劑及其原料藥，和 /或改變?cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途徑的制劑； （ 2）已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和 /或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑； （ 3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑； （ 4）國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 幻燈片 詳細(xì)的處方篩選 主藥與輔料的相互作用研究； 包裝材料對(duì)主藥和輔料的影響； 篩選方法的建立 ⑴ 優(yōu)選法 ⑵ 拉丁方設(shè)計(jì)法 ⑶ 平行比較法 選擇輔料的作用 ， 選定輔料的依據(jù) ， 數(shù)量確定 。 制劑工藝不合理 。 除 ?譜和 13C譜外 ， 如分子中含 F、 P等應(yīng)提 供相應(yīng)的 19F、 31P譜 ， 如分子中含活潑氫 ， 應(yīng)提供氘交換的 ?譜 。 ⑶ 清楚確證分子結(jié)構(gòu) （ 和構(gòu)型 ） 不存在任何的疑 問 。 粒度：難溶性固體制劑和混懸劑 。 ⑵ 對(duì)于氯仿 ， 甲醇等 27種二類溶劑 ， 臨床研究期間 進(jìn)行檢測(cè)積累數(shù)據(jù) ， 報(bào)生產(chǎn)時(shí)將后三步反應(yīng)中使 用此類的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制 。 注意： 幻燈片 （續(xù) 3） 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 溶出度試驗(yàn)是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗(yàn) 。 幻燈片 11(續(xù) ) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂注意問題 按中國(guó)藥典的格式及使用術(shù)語(yǔ)進(jìn)行規(guī)范化書寫； 應(yīng)提供對(duì)照品的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ， 如對(duì)照品自制 ， 應(yīng)由初審藥檢部門復(fù)核并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 2℃ /60177。 幻燈片 經(jīng)數(shù)據(jù)及圖譜分析 ， 得出合理的結(jié)論 ， 指導(dǎo) 合理的包裝 ， 貯藏條件 ， 確定有效期 。 5% RH進(jìn)行加速試驗(yàn) ， 對(duì)于半透性包裝的制劑 ， 可選用 20177。 方法：影響因素試驗(yàn)； 加速試驗(yàn) 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn) 幻燈片 12 影響因素試驗(yàn) 加速試驗(yàn) 長(zhǎng)期試驗(yàn) 樣品及包裝狀態(tài) 原料藥 1批 露置 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 考 察 條 件 激烈條件 10天 高溫 60℃ → 40℃ ， 高濕 （ 25℃ ） 90177。 幻燈片 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 溶出或釋放限度規(guī)定 ， 應(yīng)根據(jù)溶出曲線 ， 樣品實(shí)測(cè) 結(jié)果 ， 并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果 ， 制訂合理的限度 ， 中國(guó)藥典規(guī)定如下：溶出度 （ 常釋制劑 ） 一般 45′ 時(shí)溶出量應(yīng)為標(biāo)示量的 70%。 方法： 熔點(diǎn) 、 IR、 粉未 X射線衍射 、 熱分析 、 偏光顯 微鏡 、 電鏡 。 ⑶ 原料藥經(jīng)光照 、 高溫 、 高濕等影響 或經(jīng)酸堿加熱 、 分解 、 氧化后的樣 品進(jìn)行試驗(yàn) ， 證明能達(dá)分離 。 ⑹ 對(duì)存在多晶型 ， 立體異構(gòu)體化合物無深入細(xì)致 研究 。 對(duì)高熔點(diǎn)化合物必要時(shí)可采用衍生物化以增加揮 發(fā)性 ， 鹽類化合物難獲得分子離子峰 ， 可對(duì)相應(yīng) 的有機(jī)酸 ， 游離堿進(jìn)行質(zhì)譜 。 解析： ⑴ 歸屬 ， 每一官能團(tuán)的特征譜及相關(guān)譜帶 。 連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評(píng)定 。 幻燈片 8 原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料 。 進(jìn)口原料藥： 《 進(jìn)口藥品注冊(cè)證 》 或者 《 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證 》 ； 口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書； 藥品標(biāo)準(zhǔn)等 。 幻燈片 制劑中試生產(chǎn)規(guī)模 基于小試制劑處方和制備工藝 （ 儀器設(shè)備和操作流程 ） 放大試驗(yàn) ， 盡量與大生產(chǎn)接近 ， 至少以 10000為計(jì) 。 幻燈片 紅外吸收光譜 （ IR） 分析要求 對(duì)儀器的波數(shù)和分辨率進(jìn)行校正（附校正圖） 供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法） 糊法 （ 避免晶型發(fā)生變化 ） 制圖要求：基線控制在 90%透光率以上 ， 最強(qiáng)吸 收峰在 10%透光率以下 ， 不得截止 。 所獲數(shù)