【正文】 歸一化法 ） 主成份含量占絕大部分 ， 已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn) 物與樣品長期放置的降解情況較接近 ， 此情況下 ， 分 離度 （ 專屬性 ） 要求更具有實際意義 ， 因此具體品種 具體模索 ， 初步試驗了解樣品對影響的因素 ， 酸 、 堿 、 氧化等條件基本穩(wěn)定情況后 ， 進一步調(diào)整破壞 試驗條件 ， 以充分反映出樣品的分離的結(jié)果 。 ⑶ 原料藥經(jīng)光照 、 高溫 、 高濕等影響 或經(jīng)酸堿加熱 、 分解 、 氧化后的樣 品進行試驗 ， 證明能達分離 。 幻燈片 （續(xù)） 制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項 含量均勻度 口服固體制劑規(guī)格量小于 10mg， 主藥含量 5%以下 ， 安全范圍小的： 溶出度 （ 崩解度 、 釋放度 ） 有關(guān)物質(zhì) PH值 不溶性微粒 （ 100ml以上注射液 ） 異常毒性 、 過敏試驗 、 降壓物質(zhì) 、 熱源或細(xì)菌內(nèi) 毒素等 （ 均按中國藥典附錄規(guī)定 ） 微生物限度檢查 有機溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應(yīng)檢 查） 幻燈片 檢查項中主要關(guān)鍵問題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查） 通常采用 HPLC法 ， 藥典要求系統(tǒng)適用性試驗 檢查方法注意：專屬性 、 靈敏度 專屬性研究： ⑴ 設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對照 ， 可在原 料藥中加入適量 ， 證明能達分離 。 據(jù)研究品種情況 ， 以及工藝和貯藏過程發(fā)生變化 ， 有針對性地設(shè)置檢查項目 ， 如：含氟化合物中檢 查含氟量 ， 聚合物中檢查平均分子量 ， 甲丙氨脂 中檢查氰化物 ， 維生素 E中檢查生育酚 ， 鹽酸去氧 腎上腺素中檢查酮體等等 。 粒度：難溶性固體制劑和混懸劑 。 幻燈片 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 光譜法： IR（ 首選 ） ——“藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn) ” （ 原料藥 ） 對照品標(biāo)準(zhǔn)圖 。 色 譜 法： GC和 HPLC法 （ TR值 ） 如：氧氟沙星與左 氧氟沙星 。 如 :顯色反應(yīng) ， 沉淀反應(yīng) ， 鹽類的離子反 應(yīng) 。 注意：溫度 、 濃度對測 定影響 。 ⑹ 對存在多晶型 ， 立體異構(gòu)體化合物無深入細(xì)致 研究 。 ⑷ 結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異常現(xiàn)象 ， 缺乏分析 。 ⑵ 測試條件差 ， 儀器分辨率低 ， 復(fù)雜分子中 C、 H 歸屬不全 ， 與分子結(jié)構(gòu)吻合不上 。 ⑶ 清楚確證分子結(jié)構(gòu) （ 和構(gòu)型 ） 不存在任何的疑 問 。 ⑴ 各種波譜和理化分析各自特點解決分子結(jié)構(gòu) （ 和構(gòu)型 ） 中某一個或某一部分問題 。 供試品與對照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測定 。 （ MoKa） 幻燈片 解析要求 ⑴ 晶體學(xué)參數(shù) ⑵ 結(jié)構(gòu)測定 ， 軟件名 、 方法 ， 可靠性因子 ⑶ 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) ⑷ 結(jié)構(gòu)圖：分子相對構(gòu)型圖 手性化合物的絕對構(gòu)型圖 分子立體結(jié)構(gòu)投影圖 體視圖 晶胞內(nèi)分子排列圖 溶劑分子 （ 結(jié)晶水 ， 溶劑 ） 分布圖 單晶 X射線衍射（ SXRD） 幻燈片 (續(xù) ) 差熱分析 （ DSC） 儀器型號 參數(shù)設(shè)定值 （ 升溫速度 ， 樣品重量 ， 掃描溫度范圍 ） 提供完整的差熱分析曲線圖： 縱坐標(biāo)為熱流率 （ dp/dt） 橫坐標(biāo)為溫度 （ ℃ ） 氣體 ， 一般為氮氣 流速 ， 40ml/min 多晶型樣品必須進行差熱分析，對固態(tài)樣品做差 熱分析以確證其熔點，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等。 幻燈片 單晶 X射線衍射 （ SXRD） 測試儀器：單晶 X射線四園衍射儀 （ 國際通用 ） 單晶 X射線面探儀 （ 國際通用 ） 測定波長： CuKa （ 絕對構(gòu)型測定必用 ） MoKa 衍射的 Q角范圍：不低于 57176。 對高熔點化合物必要時可采用衍生物化以增加揮 發(fā)性 ， 鹽類化合物難獲得分子離子峰 ， 可對相應(yīng) 的有機酸 ， 游離堿進行質(zhì)譜 。 核磁共振譜（ NMR）分析要求 幻燈片 (續(xù) ) 質(zhì)譜 （ MS） 分析要求 盡量獲得分子離子峰 ， 當(dāng) EI法未出現(xiàn)分子離子峰 時 ， 可試用其他電離流 ， 如 CI、 FAB、 FD、 ESI、 LD等 。 解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表 ， 對多重性明確的 質(zhì)子 ， 應(yīng)計算并列出相應(yīng)偶合常數(shù) ， 如有文獻數(shù) 據(jù)一并比較 。 除 ?譜和 13C譜外 ， 如分子中含 F、 P等應(yīng)提 供相應(yīng)的 19F、 31P譜 ， 如分子中含活潑氫 ， 應(yīng)提供氘交換的 ?譜 。 對主要吸收譜帶進行歸屬，如 K帶， R帶， E 帶， B帶等。 ⑵ 必要時可分段以不同濃度試樣溶液錄制 圖譜。 供試品制備： ⑴ 盡量采用易溶中性溶劑； ⑵ 發(fā)色團上存在酸性或堿性基因 ， 化合 物可增加 HCL、 NaOH的水溶 液以觀察吸收帶移動情況 。 ⑶ 注意合成過程中特定基團的變化 （ 如酯化 、 成鹽等 ） 說明相對應(yīng)的特征譜帶的改變 。 解析： ⑴ 歸屬 ， 每一官能團的特征譜及相關(guān)譜帶 。 列出計算理論值所依據(jù)的分子式 （ 包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑 ） 不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素 分析 。 （ 實例分析存在問題 ） 幻燈片 6 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份 測試樣品的要求：純度＞ 99%（ 按申報生產(chǎn) 工藝所制訂 ） 對照品的要求：合法的來源證明 、 批號 、 純 度 （ 包括提取 、 精制方法 ） 測試的方法：元素分析 ， IR、 UV、 NMR、 MS、 單晶 X射線衍射 ， 熱分析 （ 差 熱 、 熱重 ） 選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點 ， 區(qū)別對待 解析要全面 ， 分析須正確 。 制劑工藝不合理 。 設(shè)計處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì) 。 （ 實例分析存在的問題 ） 。 無反應(yīng)終點控制的方法 。 幻燈片 在 原料藥申報資料中存在的問題 缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo) ， 亦無文 獻參考數(shù)據(jù) ， 尤其是分子結(jié)構(gòu)中 ， 有多個 手性碳的立體異構(gòu)體 。 連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評定 。 國內(nèi)外未使用過輔料 ， 按新輔料與制劑同時申報 。 ⑴ 基本性能評價 ⑵ 穩(wěn)定性評價 (影響因素試驗 ) 幻燈片 制劑輔料的要求 （ 藥監(jiān)注函 568號文 ） 國家標(biāo)準(zhǔn) （ 中國藥典 、 部頒 ） 進口輔料 附進口許可證 、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗報告 習(xí)用輔料 ,提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 特殊需要 、 用量較小輔料：指國外藥典上收載 ， 國外制劑上使用過的輔料 ， 提供依據(jù) ， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 和檢驗結(jié)果 。