【正文】 重復(fù)性：在同樣的操作條件下 ， 在 較短時(shí)間間隔測(cè)定結(jié)果 中間精密度：在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)條件改變 ， 如不同日 、 不同分析 者 、 不同儀器測(cè)定結(jié)果 重現(xiàn)性：不同實(shí)驗(yàn)室之間測(cè)定結(jié)果 ， 如：方法需標(biāo)準(zhǔn)化試行標(biāo) 準(zhǔn)轉(zhuǎn)正式標(biāo)準(zhǔn) 。 幻燈片 10 方法學(xué)研究應(yīng)考慮的八個(gè)方面 插入 3 一 、 專屬性 指在一些可能存在的組份：如雜 質(zhì) 、 降解物 、 基質(zhì)等存在時(shí)對(duì)最 接近的化合物的分離度 ， 即被分 析物準(zhǔn)確可靠的測(cè)定能力 。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之四： 溶出度檢查 幻燈片 (續(xù) 2) 含量測(cè)定 首選容量分析法：供試品符合滴定精度要求 滴定終點(diǎn)明確 空白試驗(yàn)校正 盡量采用中國(guó)藥典收載試劑 、 試液等 . 紫外分光度對(duì)照品法：特征吸收波長(zhǎng)明確 ， E值＞ 100， 對(duì)照品嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn) 。 腸溶制劑：胃酸中釋放小于 10%， PH值 沖液 （ 或 ， 結(jié)腸 定位制劑 ） 中大部分或全部溶出 。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之四： 溶出度檢查 幻燈片 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之四： 溶出度檢查 幻燈片 (續(xù) 1) 釋放度 (緩控釋制劑 ):時(shí)間點(diǎn)和釋放度范圍的選擇應(yīng)能 反映制劑的釋放速度和程度特征 ， 釋藥全過(guò)程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥 的間隔時(shí)間 ， 且累積釋放率要求 達(dá)到 90%以上 ， 必要時(shí)可根據(jù)生物 利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究 結(jié)果在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)做適當(dāng)修改 。 如是仿制藥 ， 應(yīng)與被仿制制劑進(jìn)行溶出 /釋放 均一性試驗(yàn) ， 并比較每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出度數(shù) 據(jù)和 RSD值 ， 必要時(shí)應(yīng)在不同 PH值介質(zhì)中比較 。 幻燈片 取同一批樣品測(cè)定 6片的溶出 /釋放曲線 ， 以 考察溶出 /釋放的均一性 。 試驗(yàn)：轉(zhuǎn)籃法 、 漿法 、 小杯法 （ 小規(guī)格 ，一杯中置 1片 ） 溫度： 37℃ 177。 均一液體制劑用原料藥可不檢查晶型 。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之三：晶型檢查 幻燈片 （續(xù) 2） 無(wú)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo) ， 若為難溶性口服固體制劑或混懸液 等 ， 應(yīng)在工藝及質(zhì)控上保證自制品晶型一致性 ， 據(jù)臨床研究結(jié)果 ， 評(píng)價(jià)該晶型是否可行 。（中國(guó)藥 典尚未規(guī)定） 注意： 幻燈片 （續(xù) 1） ⑶ 甲苯咪唑在 A、 B、 C三種晶型中 ， C型為有效型 ， A型為無(wú)效型 ， B型尚未證明 ， 不同晶型可相互轉(zhuǎn) 化 ， IR、 粉末 、 X射線衍射圖及熱分析圖均有明 顯的差異 ， 國(guó)內(nèi)產(chǎn)品為 C晶型 ， 但其中存在混晶 ， 主要為 A晶型 。 ⑵ 吲哚美辛存在 α 、 β 和 γ 三種晶型 ， 其中 α 和 γ 兩種晶型溶解度 /速率不 同 ， 而 β 晶型不穩(wěn)定易轉(zhuǎn)為 α 和 γ 晶 型 ， α 晶型毒性大于 γ 晶型 ， 故選 γ 晶型做藥用 。 幻燈片 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之三：晶型檢查 已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)明確某種晶型 、 仿制時(shí) 晶型應(yīng)保持一致 ， 同時(shí)研究其控制方法 ， 訂入 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中 。 改善藥物粉末的壓片性能 防止藥物在制備或貯存過(guò)程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而 影響產(chǎn)品的質(zhì)量 。 提高藥物的生物利用度 ， 增強(qiáng)治療效果 。 ⑶對(duì)于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在 ； ，長(zhǎng)期服用； 。 幻燈片 據(jù) ICH指導(dǎo)原則又基于國(guó)情： ⑴ 對(duì)于苯 、 四氯化碳 、 —二氯乙烷 、 —二氯 乙烯 、 5種一類溶劑應(yīng)避免使用 ， 若在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)仍無(wú)法避免 ， 則用可靠的測(cè)定方 法訂入質(zhì)標(biāo)中進(jìn)行控制 。 幻燈片 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之二： 殘留溶劑檢查 方法測(cè)定要求同有關(guān)物質(zhì)定量要求 ， GC、 外標(biāo)法 。 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究 專屬性研究中存在問(wèn)題： 幻燈片 (續(xù) ) 有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究 靈敏度測(cè)定中常見的問(wèn)題：方 法定量限高于規(guī)定的限度 如：某沙星類藥物異構(gòu)體檢查中 ， 最小檢出限 %折算成定量限 %， 而規(guī)定的異構(gòu) 體限度為 %。 幻燈片 遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗(yàn) ,如： 影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解 ， 但專屬性 研究中 ， 未進(jìn)行必要進(jìn)一步研究 ， 檢查 方法的可行性就存在問(wèn)題 。 幻燈片 檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問(wèn)題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查） 檢測(cè)限 （ 靈敏度 ） 測(cè)定：一般為相當(dāng)峰高三倍于基 線噪音時(shí)注入的供試品量 雜 質(zhì) 測(cè) 定 方 法 : ⑴ 雜質(zhì)對(duì)照品法 （ 外標(biāo)法 ） ⑵ 加校正因子自身對(duì)照法 ⑶ 不加校正因子自身對(duì)照法 ⑷ 歸一化法 幻燈片 （續(xù)） 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究 專屬性研究中存在問(wèn)題： 破壞條件太劇烈 ， 主藥峰太低 ， 提供的色譜圖 主峰與降解物或降解物間分離不好 ， 甚至主峰消失 ， 失去破壞性試驗(yàn)意義 。 如 :BP美洛昔康 ⑵ 不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì) ， 則可 用含雜質(zhì)的樣品 （ 未精制或粗品 ） 進(jìn)行試驗(yàn) ， 證明能達(dá)分離 。 抗生素類或供注射用原料藥 ， 檢查異常毒性 ， 熱 源降壓物質(zhì) ， 無(wú)菌等等 。 幻燈片 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng) 溶液的顏色 、 澄清度 ， 溶液的 PH值 （ 原料藥固有 性質(zhì) ） 干燥失重與水分：注意含結(jié)晶水的藥品水份應(yīng)有 高低限 ， 遇熱易變色或分解 ， 藥品采用卡爾一費(fèi) 休氏水分測(cè)定法或減壓干燥法 。 UV法：若專屬性較差時(shí) ， 可采用二個(gè)特定波 長(zhǎng)的吸收比值提高專屬性 如： Vb2在 26 37 444nm有吸收 A375nm/A267nm= A444nm/A267nm= 幻燈片 （續(xù)） 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng) （ 基于有效性、安全性、純度三方面設(shè)置） 無(wú)機(jī)雜質(zhì)：鹵化物 、 無(wú)機(jī)鹽 、 重金屬 、 砷鹽 ， 熾灼殘?jiān)?（ 藥典規(guī)定方法 /限度 ） 有機(jī)雜質(zhì) （ 有關(guān)物質(zhì) ） ：起始原料 、 中間體 、 降 解物 、 異構(gòu)體 、 聚合物 ， 副反應(yīng)產(chǎn)物等 （ 通常采 用色譜法進(jìn)行半定量或定量 ） 殘留溶劑：按 1CH分類規(guī)定 異構(gòu)體：立體異構(gòu)體 ， 光學(xué)異構(gòu)體 無(wú)效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點(diǎn) ， 紅外吸收光 譜 ， X射線粉末衍射 ， 熱分析等方法控制 。TLC（ Rf值或顏色 ） 如：大環(huán) 丙酯類 11種抗生素的分離 。 或制備衍生物 ， 采用衍生物的特征 。 藥典規(guī)定： 200C， 589um 吸收系數(shù)： 其 它：液體藥物 :凝點(diǎn) 、 沸程 、 相對(duì) 密度 、 折光率 、 粘度等 . 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羥值等 幻燈片 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 化學(xué)方法 : 選擇功能團(tuán)的專屬的化學(xué)反應(yīng) 。 二 、 組份 （ 一 ） 少組份 1． 有效組份分離 、 提純 、 確證 結(jié)構(gòu) （ 參照單體 ） 2． 有效組份之間的比例 （ 二 ） 多組份 1． 組份中主要藥效成份分離 、 提純 、 結(jié)構(gòu)的確認(rèn) （ 參照單體 ） 2． 其它組份化學(xué)類型的確定 3． 影響毒性主要組份的確定 （ 三 ） 有效部位 1． 主要化學(xué)類型 2． 其它化學(xué)類型組份比例的確定 （四）文獻(xiàn)資料 插入 2（續(xù) 9） 三 、 試驗(yàn)負(fù)責(zé)者 、 參加者 試驗(yàn)日期 原始資料保存處 聯(lián)系人 電話 網(wǎng)址 試驗(yàn)單位蓋章 插入 2（續(xù) 10） No10和 No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立 按現(xiàn)行版中國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)范進(jìn)行 主要研究項(xiàng)目： ⑴ 性狀 ⑵ 鑒別 ⑶ 檢查 ⑷ 含量測(cè)定 幻燈片 9 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目 藥品名 含量測(cè)定 有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)式 類別 分子式分子量 劑量 來(lái)源 1 注意事項(xiàng) 性狀 1 貯存 鑒別 1 制劑 檢查 1 檢驗(yàn)用對(duì)照品 幻燈片 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng)目 藥品名 （ 加酸 、 堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測(cè)定 或規(guī)格項(xiàng)的表示而定 ） 來(lái)源與含量限度 處方 以 1000計(jì) 制法 性狀 鑒別 檢查 含量測(cè)定 類別