【正文】 已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)明確某種晶型 、 仿制時(shí) 晶型應(yīng)保持一致 ， 同時(shí)研究其控制方法 ， 訂入 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中 。 提高藥物的生物利用度 ， 增強(qiáng)治療效果 。 幻燈片 據(jù) ICH指導(dǎo)原則又基于國(guó)情： ⑴ 對(duì)于苯 、 四氯化碳 、 —二氯乙烷 、 —二氯 乙烯 、 5種一類溶劑應(yīng)避免使用 ， 若在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)仍無(wú)法避免 ， 則用可靠的測(cè)定方 法訂入質(zhì)標(biāo)中進(jìn)行控制 。 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究 專屬性研究中存在問(wèn)題： 幻燈片 (續(xù) ) 有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究 靈敏度測(cè)定中常見(jiàn)的問(wèn)題：方 法定量限高于規(guī)定的限度 如：某沙星類藥物異構(gòu)體檢查中 ， 最小檢出限 %折算成定量限 %， 而規(guī)定的異構(gòu) 體限度為 %。 幻燈片 檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問(wèn)題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查） 檢測(cè)限 （ 靈敏度 ） 測(cè)定：一般為相當(dāng)峰高三倍于基 線噪音時(shí)注入的供試品量 雜 質(zhì) 測(cè) 定 方 法 : ⑴ 雜質(zhì)對(duì)照品法 （ 外標(biāo)法 ） ⑵ 加校正因子自身對(duì)照法 ⑶ 不加校正因子自身對(duì)照法 ⑷ 歸一化法 幻燈片 （續(xù)） 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究 專屬性研究中存在問(wèn)題： 破壞條件太劇烈 ， 主藥峰太低 ， 提供的色譜圖 主峰與降解物或降解物間分離不好 ， 甚至主峰消失 ， 失去破壞性試驗(yàn)意義 。 抗生素類或供注射用原料藥 ， 檢查異常毒性 ， 熱 源降壓物質(zhì) ， 無(wú)菌等等 。 UV法：若專屬性較差時(shí) ， 可采用二個(gè)特定波 長(zhǎng)的吸收比值提高專屬性 如： Vb2在 26 37 444nm有吸收 A375nm/A267nm= A444nm/A267nm= 幻燈片 （續(xù)） 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng) （ 基于有效性、安全性、純度三方面設(shè)置） 無(wú)機(jī)雜質(zhì)：鹵化物 、 無(wú)機(jī)鹽 、 重金屬 、 砷鹽 ， 熾灼殘?jiān)?（ 藥典規(guī)定方法 /限度 ） 有機(jī)雜質(zhì) （ 有關(guān)物質(zhì) ） ：起始原料 、 中間體 、 降 解物 、 異構(gòu)體 、 聚合物 ， 副反應(yīng)產(chǎn)物等 （ 通常采 用色譜法進(jìn)行半定量或定量 ） 殘留溶劑：按 1CH分類規(guī)定 異構(gòu)體：立體異構(gòu)體 ， 光學(xué)異構(gòu)體 無(wú)效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點(diǎn) ， 紅外吸收光 譜 ， X射線粉末衍射 ， 熱分析等方法控制 。 或制備衍生物 ， 采用衍生物的特征 。 二 、 組份 （ 一 ） 少組份 1． 有效組份分離 、 提純 、 確證 結(jié)構(gòu) （ 參照單體 ） 2． 有效組份之間的比例 （ 二 ） 多組份 1． 組份中主要藥效成份分離 、 提純 、 結(jié)構(gòu)的確認(rèn) （ 參照單體 ） 2． 其它組份化學(xué)類型的確定 3． 影響毒性主要組份的確定 （ 三 ） 有效部位 1． 主要化學(xué)類型 2． 其它化學(xué)類型組份比例的確定 （四）文獻(xiàn)資料 插入 2（續(xù) 9） 三 、 試驗(yàn)負(fù)責(zé)者 、 參加者 試驗(yàn)日期 原始資料保存處 聯(lián)系人 電話 網(wǎng)址 試驗(yàn)單位蓋章 插入 2（續(xù) 10） No10和 No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立 按現(xiàn)行版中國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)范進(jìn)行 主要研究項(xiàng)目： ⑴ 性狀 ⑵ 鑒別 ⑶ 檢查 ⑷ 含量測(cè)定 幻燈片 9 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目 藥品名 含量測(cè)定 有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)式 類別 分子式分子量 劑量 來(lái)源 1 注意事項(xiàng) 性狀 1 貯存 鑒別 1 制劑 檢查 1 檢驗(yàn)用對(duì)照品 幻燈片 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng)目 藥品名 （ 加酸 、 堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測(cè)定 或規(guī)格項(xiàng)的表示而定 ） 來(lái)源與含量限度 處方 以 1000計(jì) 制法 性狀 鑒別 檢查 含量測(cè)定 類別 規(guī)格 1 貯存 1 檢驗(yàn)用對(duì)照品 幻燈片 性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征 外觀：色澤 、 嗅 、 味 、 結(jié)晶形狀 ， 一般穩(wěn)定性情況 溶解度：采用藥典凡例中分等級(jí)方式 ,溶劑可采用 極性不同與工藝相關(guān)的 (尤其精制溶劑 ). 物理常數(shù)：熔 點(diǎn)：范圍 34℃ ， 熔矩＜ 2℃ 比旋度：光學(xué)活性化合物的固有特性及 純度 。HNMR 180。 ⑷ 結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異常現(xiàn)象 ， 缺乏分析 。 ⑶ 清楚確證分子結(jié)構(gòu) （ 和構(gòu)型 ） 不存在任何的疑 問(wèn) 。 供試品與對(duì)照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測(cè)定 。 幻燈片 單晶 X射線衍射 （ SXRD） 測(cè)試儀器：?jiǎn)尉?X射線四園衍射儀 （ 國(guó)際通用 ） 單晶 X射線面探儀 （ 國(guó)際通用 ） 測(cè)定波長(zhǎng)： CuKa （ 絕對(duì)構(gòu)型測(cè)定必用 ） MoKa 衍射的 Q角范圍：不低于 57176。 核磁共振譜（ NMR）分析要求 幻燈片 (續(xù) ) 質(zhì)譜 （ MS） 分析要求 盡量獲得分子離子峰 ， 當(dāng) EI法未出現(xiàn)分子離子峰 時(shí) ， 可試用其他電離流 ， 如 CI、 FAB、 FD、 ESI、 LD等 。 除 ?譜和 13C譜外 ， 如分子中含 F、 P等應(yīng)提 供相應(yīng)的 19F、 31P譜 ， 如分子中含活潑氫 ， 應(yīng)提供氘交換的 ?譜 。 ⑵ 必要時(shí)可分段以不同濃度試樣溶液錄制 圖譜。 ⑶ 注意合成過(guò)程中特定基團(tuán)的變化 （ 如酯化 、 成鹽等 ） 說(shuō)明相對(duì)應(yīng)的特征譜帶的改變 。 列出計(jì)算理論值所依據(jù)的分子式 （ 包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑 ） 不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素 分析 。 制劑工藝不合理 。 （ 實(shí)例分析存在的問(wèn)題 ） 。 幻燈片 在 原料藥申報(bào)資料中存在的問(wèn)題 缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo) ， 亦無(wú)文 獻(xiàn)參考數(shù)據(jù) ， 尤其是分子結(jié)構(gòu)中 ， 有多個(gè) 手性碳的立體異構(gòu)體 。 國(guó)內(nèi)外未使用過(guò)輔料 ， 按新輔料與制劑同時(shí)申報(bào) 。 幻燈片 詳細(xì)的處方篩選 主藥與輔料的相互作用研究； 包裝材料對(duì)主藥和輔料的影響； 篩選方法的建立 ⑴ 優(yōu)選法 ⑵ 拉丁方設(shè)計(jì)法 ⑶ 平行比較法 選擇輔料的作用 ， 選定輔料的依據(jù) ， 數(shù)量確定 。 注意：有無(wú)改進(jìn) ， 如有改進(jìn) ， 詳述如何改進(jìn) ，改進(jìn)依據(jù) 。 幻燈片 原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料； 制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料 。 改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給 藥途徑的 制劑 。 國(guó)家食品藥品監(jiān)督局藥品審評(píng)中心 原副主任、研究員 孔英梅 化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及常見(jiàn)問(wèn)題分析和申報(bào)資料的編寫 未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品。 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者 金屬元素） ,但不改變其藥理作用的原料藥及其 制劑 。 進(jìn)口原料藥： 《 進(jìn)口藥品注冊(cè)證 》 或者 《 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證 》 ； 口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)； 藥品標(biāo)準(zhǔn)等 。 幻燈片 3 工藝路線有依據(jù) 創(chuàng)制的：說(shuō)明設(shè)計(jì)的依據(jù)和原理； 仿制的：提供幾種不同的文獻(xiàn)路線； 分析比較各路線的優(yōu)缺點(diǎn)； 說(shuō)明不采用路線的原因； 詳述采用路線的理由 。 幻燈片 4 制劑處方依據(jù) 臨床需要 ⑴ 急癥用藥 :硝酸甘油口含片 ⑵ 長(zhǎng)期用藥 :糖尿病患者服用控釋片 ⑶ 老年用藥 ⑷ 兒童用藥 原料藥本身的理化特點(diǎn)，穩(wěn)定性情況。 食品添加劑：提供依據(jù) ， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 自檢和省級(jí)藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究。 三廢處理簡(jiǎn)單 。 缺少所研制劑型特點(diǎn)評(píng)價(jià) 。 幻燈片 7 元素分析要求 詳細(xì)說(shuō)明使用儀器 、 測(cè)試方法及條件 （ 尤其測(cè)試樣品的預(yù)處理方法條件 ） 除氧外 ， 其余各元素均應(yīng)測(cè)定 （ 除 C、 H、 N外 ， 其他元素測(cè)定采用的方法和 條件 ） 同一樣品測(cè)定兩次 ， 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出 ， 不可取平均值 。 ⑵ 有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析 。 幻燈片 制圖要求： ⑴ 錄制紫外可見(jiàn)區(qū)的全部吸收峰，不得遺 漏，不得截止，最強(qiáng)吸收度不得高于 。 紫外 —可見(jiàn)吸收光譜（ UVVIS）分析要求 幻燈片 (續(xù) ) 核磁共振譜 （ NMR） 分析要求 儀器要求： 200MH2以上高分辨率 NMR儀； 儀器型號(hào)：規(guī)格 、 溶劑 、 內(nèi)標(biāo)等測(cè)試條件 清楚并說(shuō)明 。 結(jié)構(gòu)式中每一個(gè) C、 H均應(yīng)標(biāo)明序號(hào) 。 高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力的依據(jù) 。 幻燈片 熱重分析（ TG） 儀器型號(hào) ， 參數(shù)設(shè)定值 （ 升溫速度 ， 樣品重量 ， 溫度范圍 ） 固體樣品應(yīng)作熱重分析 ， 以確證是否含結(jié)晶水 ， 吸附水和結(jié)晶溶劑等 。 ⑵ 各種方法的總和和綜合解決有關(guān)分子結(jié)構(gòu) （ 和 構(gòu)型 ） 的全部問(wèn)題 。 ⑶ 測(cè)試結(jié)果無(wú)對(duì)照品對(duì)照 ， 亦無(wú)文獻(xiàn)依據(jù) ,自圓其 說(shuō) ， 亦無(wú)說(shuō)清楚 。 （ 實(shí)例分析存在的問(wèn)題 ） 幻燈片 8 插入 2 申報(bào)資料 9 確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗(yàn)資料及 文獻(xiàn)資料（編寫） 一 、 單體： （ 一 ） 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 、 分子式 、 分子量 供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用樣品的來(lái)源 、 純度 及其檢查純度的方法 （ 附圖 ） 供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用對(duì)照品的來(lái)源、純 度及其檢查純度的方法（附圖） （ 二 ） 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 1． 理化常數(shù)