【正文】 2． 元素分析 ① 測試方法 ② 測試元素齊全性 ③ 測定數(shù)據(jù)列表并與對照品和理 論值進(jìn)行比較 ④ 分析和結(jié)論 ⑤ 測試單位原始報(bào)告書的復(fù)印件 一、單體： 插入 2（續(xù) 1） 3． 紅外吸收光譜 ① 儀器型號及測試條件 ② 儀器校正和檢定 （ 參考中國藥典 2020年版二部附錄 ） ③ 樣品制備方法 （ 參考藥典會編 的 “ 藥品紅外光譜集 ” ） ④ 本品與對照品比較的清晰的原圖復(fù)印件 ⑤ 測定數(shù)據(jù)列表 吸收峰 （ cm1） 振動(dòng)類型 基團(tuán) 吸收峰強(qiáng)度 備注 ⑥ 解析 插入 2（續(xù) 2） 一、單體： （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 插入 2（續(xù) 3） 一、單體： （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 4． 紫外 —可見吸收光譜 ① 儀器型號及測試條件 ② 儀器校正和檢定 （ 參考中國藥典 2020年版二部附錄 ） ③ 樣品溶液的制備 a． 中性溶液 b． 酸性溶液 c． 堿性溶液 一、單體： （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 插入 2（續(xù) 4） 4．紫外可見吸收光譜 ④ 本品與對照品或文獻(xiàn)圖譜比較的 清晰的原圖復(fù)印件 ⑤ 摩爾吸收系數(shù) ⑥ 測定數(shù)據(jù)列表 化合物 Maxi mum Minimum 吸收帶歸宿 備注 λmax ε λmin ε ⑦ 解析 5． 核磁共振譜 （ 180。Hcosy coloc） ① 儀器型號 ② 測定條件 （ 包括溶劑 、 內(nèi)標(biāo) ） ③ 本品與對照品或文獻(xiàn)圖譜比較的 清晰的原圖復(fù)印件 ④ 測定數(shù)據(jù)列表 碳序號 化學(xué)位移（ ppm） 碳原子數(shù) DEPT譜 （ 碳類型 ） 歸屬 備注 ⑤ 解析 一、單體： 插入 2（續(xù) 6） （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 6． 質(zhì)譜 （ MS） ① 儀器型號 ② 測定條件 ③ 裂解途徑 ④ 本品與對照品或文獻(xiàn)圖譜的比較的 清晰的原圖復(fù)印件 ⑤ 測定數(shù)據(jù)列表 質(zhì)荷比（ m/2） 相對豐度（ %） 備注 分子離子峰 M+1 ⑥ 解析 一、單體： （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 插入 2（續(xù) 7） 一、單體： （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 插入 2（續(xù) 8） 7． 單品 X射線衍射 粉末 X射線衍射 ① 測試儀器 ② 測試條件 ③ 測試數(shù)據(jù)列表 ④ 解析 8． 差向分析 9． 熱重分析 10． 其它 （ 三 ） 文獻(xiàn)資料 （ 四 ） 綜合解析：通過四譜及有關(guān)的試驗(yàn) ， 綜 合分析這些結(jié)果的提供的信 息 ， 確定被測樣品的結(jié)構(gòu) 。 如 :顯色反應(yīng) ， 沉淀反應(yīng) ， 鹽類的離子反 應(yīng) 。 幻燈片 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 光譜法： IR（ 首選 ） ——“藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn) ” （ 原料藥 ） 對照品標(biāo)準(zhǔn)圖 。 據(jù)研究品種情況 ， 以及工藝和貯藏過程發(fā)生變化 ， 有針對性地設(shè)置檢查項(xiàng)目 ， 如：含氟化合物中檢 查含氟量 ， 聚合物中檢查平均分子量 ， 甲丙氨脂 中檢查氰化物 ， 維生素 E中檢查生育酚 ， 鹽酸去氧 腎上腺素中檢查酮體等等 。 ⑶ 原料藥經(jīng)光照 、 高溫 、 高濕等影響 或經(jīng)酸堿加熱 、 分解 、 氧化后的樣 品進(jìn)行試驗(yàn) ， 證明能達(dá)分離 。 缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生 的雜質(zhì)干擾。 方法學(xué)研究注意專屬性 、 靈敏度 、 準(zhǔn)確 性 、 重現(xiàn)性 、 線性 。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之二： 殘留溶劑檢查 幻燈片 （續(xù)） 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 目的： 保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化 學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性 。 方法： 熔點(diǎn) 、 IR、 粉未 X射線衍射 、 熱分析 、 偏光顯 微鏡 、 電鏡 。 USP采用粉末 X射線衍射法控制該晶 型，要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。 無效晶型的控制應(yīng)注意儀器校正 ， 測試品與對照 品測定條件的一致性 ， 以減少誤差 。 ℃ 轉(zhuǎn)速：一般 100或 50rpm 介質(zhì)：應(yīng)以水 ， 稀鹽酸 （ ） 磷酸鹽緩沖液 （ PH值 38） 為主 ， 盡可能不加或少加分散助溶劑 （ 或有機(jī)溶劑 ） 如加應(yīng)有詳細(xì)的篩選資料 ， 溶出 /釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件 。 幻燈片 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 溶出或釋放限度規(guī)定 ， 應(yīng)根據(jù)溶出曲線 ， 樣品實(shí)測 結(jié)果 ， 并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果 ， 制訂合理的限度 ， 中國藥典規(guī)定如下：溶出度 （ 常釋制劑 ） 一般 45′ 時(shí)溶出量應(yīng)為標(biāo)示量的 70%。 溶出量測定方法：一般 UV法 、 HPLC、 顯色法 （ 如紅霉素衍生物制劑 ， 硫酸顯 色法 ， 多肽類 ， 茚三酮顯色法 .） 應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)研究 （ 線性 、 回收 率 、 溶液穩(wěn)定性 ） 膠囊劑應(yīng)考察 空膠殼的干擾 。 二 、 準(zhǔn)確性 指真實(shí)性或認(rèn)可的參考值與測量 值之間相近似程度 ， 在線性范圍 內(nèi)三種濃度 （ 高 、 中 、 低 ） 各測 定三次 ， 九次結(jié)果分析 插入 3（續(xù) 1） 三 、 精密度 規(guī)定條件下 ， 對均質(zhì)樣品多次取樣進(jìn)行一 系列檢測結(jié)果的接近程度 ， 可從三個(gè)層次 考慮：重復(fù)性 、 中間精密度 、 重現(xiàn)性 。 五 、 定量限：被分析物能夠測定的最低量 ， 是樣 品中含量低物質(zhì)定量參數(shù)尤其對雜 質(zhì)或降解產(chǎn)物測定 （ 10/N） 六 、 線性：在一定范圍內(nèi)檢測結(jié)果與被分析物的 濃度 （ 量 ） 成比例關(guān)系 ， 一般用 5個(gè) 濃度測定 。 八 、 耐用性：方法的參數(shù)在微小變異后分析方法的可靠 性 。 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 臨床研究用 生產(chǎn)用 轉(zhuǎn)為正式的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 幻燈片 11 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂原則： 確保質(zhì)量可控性：檢測項(xiàng)目的設(shè)定應(yīng)有針對 性 ， 全面性 （ 考慮生產(chǎn) /流通 ） 使用各環(huán)節(jié) 的影響因素 ， 如：制劑中的有關(guān)物質(zhì)問題單 一光學(xué)活性異構(gòu)體鑒別 （ 手性柱 ） 檢測方法的確定：應(yīng)基于準(zhǔn)確 、 靈敏 、 簡 便 、 快速原則 ， 應(yīng)有方法學(xué)驗(yàn)證 。 標(biāo)準(zhǔn)的逐步完善：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程 ， 在不斷的試驗(yàn)與數(shù)據(jù)的積累基礎(chǔ)上 ， 不斷地進(jìn)行 完善 、 提高 。 方法：影響因素試驗(yàn)； 加速試驗(yàn) 長期穩(wěn)定性試驗(yàn) 幻燈片 12 影響因素試驗(yàn) 加速試驗(yàn) 長期試驗(yàn) 樣品及包裝狀態(tài) 原料藥 1批 露置 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 考 察 條 件 激烈條件 10天 高溫 60℃ → 40℃ ， 高濕 （ 25℃ ） 90177。 2℃ /75177。 2℃ /60177。 2℃ 試驗(yàn)?zāi)康? 指導(dǎo)包裝 /貯存條件選擇，指導(dǎo)制劑處方與工藝選擇，指導(dǎo)加速及長期試驗(yàn)條件選擇 指導(dǎo)長期試驗(yàn)條件選擇 ，預(yù)測藥物穩(wěn)定性 制訂有效期 幻燈片 穩(wěn)定性研究中注意問題 制劑影響因素試驗(yàn)歸入資料 8中 ， 因存在輔料 /工藝 的影響 ， 試驗(yàn)?zāi)康氖窃u價(jià)處方與工藝 、 劑型選擇的 合理性 ， 指導(dǎo)包裝 /貯存條件的選擇 ， 指導(dǎo)加速及長 期試驗(yàn)條件的選擇 （ 考察對包裝條件露置與否 ， 靈 活處理 ） 。 5% RH進(jìn)行加速試驗(yàn) ， 對于半透性包裝的制劑 ， 可選用 20177。 幻燈片 穩(wěn)定性試驗(yàn)中考察項(xiàng)目及測定方法 物理穩(wěn)定性：片劑硬度 ， 崩解度改變 ， 包衣脫 落 ， 混懸劑粒度的改變 ， 乳劑分 層 。 穩(wěn)定性試驗(yàn)中考察項(xiàng)目及測定方法 幻燈片 (續(xù) ) 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論 數(shù)據(jù)列表：有關(guān)物質(zhì)應(yīng)有具體數(shù)據(jù) ， 并說明 降解產(chǎn)物斑點(diǎn)數(shù)目變化情況； 附一切有關(guān)圖譜：如含測 、 有關(guān)物質(zhì)測定 。 如：原料藥不穩(wěn)定 ， 有無晶型問題或鹽基選擇不當(dāng) ？ 制劑不穩(wěn)定應(yīng)考慮處方與工藝 ， 或劑型本身的合理性 ， 如易水解藥物工藝中有否避水 ， 干燥溫度是否合適 ， 遇光分解藥物應(yīng)考慮包衣 ， 不宜選擇液體制劑等等 。 2℃ ） 樣品來源 (包括三批批號 ) 樣品要求：市售包裝 考察項(xiàng)目 :(參照技術(shù)指導(dǎo)原 則要求 ) 考察時(shí)間：制備工藝確定后 進(jìn)入考察 ,盡量 至申報(bào)