【正文】 ， 以及合成工藝中消旋化的可能性 。 合成多肽類藥物工藝路線 技術(shù)要求（藥審中心） ? （ 1）一般的合成方法 : ? 液相法 : 提供片段縮合的流程圖 ,給出每步反應(yīng)所用的溶劑 ,催化劑與試劑 . ? 固相法 : 提供流程圖 ,包括最初的縮合 ,常規(guī)的合成循環(huán) ,包括去掉 N端保護(hù)基 ,洗滌 ,中和 ,從樹脂上切除該多肽 . ? 多肽的修飾 : 應(yīng)提供修飾的詳細(xì)過程 . ? 多肽的純化 : 應(yīng)采用合適的方法將所需的多肽從雜質(zhì)中分離出來 . ? 應(yīng)詳細(xì)說明粗品多肽的純化過程 . （ 2）反應(yīng)進(jìn)程的控制方法 : ? 液相法 : 一般采用 TLC法控制。 ? 固相法 :一般不需控制中間體純度 ,但在合成較長(zhǎng)肽鏈時(shí) ,應(yīng)每隔 5個(gè)肽鍵測(cè)定氨基酸序列。 ? 二類溶劑：如制備過程中使用了此類溶劑，則在申報(bào)臨床研究時(shí)，就應(yīng)用可靠的方法對(duì)所制備的原料藥（尤其是臨床用樣品）進(jìn)行溶劑殘留量檢測(cè)，并在臨床研究期間繼續(xù)積累數(shù)據(jù)，報(bào)生產(chǎn)時(shí)將后三步反應(yīng)中使用的此類溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 FDA關(guān)于原料藥中試生產(chǎn) 的指導(dǎo)原則 ? 1. 物理化學(xué)特征 ? (1)性質(zhì) : 名稱 , 外觀和各種理化性質(zhì) ? (2)結(jié)構(gòu) : 確證結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和解析 ? 2. 穩(wěn)定性 ? 3. 生產(chǎn)者的姓名和地址 ? 4. 原料藥的生產(chǎn) ? (1)原材料的質(zhì)量控制 ? 起始原料 ? 試劑 ,溶劑 ,輔助物質(zhì)的質(zhì)量控制 ? (2)合成方法 ? 合成全過程的流程圖 ? 反應(yīng)過程的描述 ? 終產(chǎn)品的純化 ? (3)參比標(biāo)準(zhǔn) ? 5. 工藝程序控制 ? (1)中間產(chǎn)品控制 ? (2)再加工 ? 6. 原料藥的質(zhì)量控制 ? (1)取樣分析 ? (2)發(fā)放產(chǎn)品的質(zhì)量控制 ? 7. 原料藥的固態(tài)形式 :包括多晶型現(xiàn)象 ,溶劑化物和粒子大小 6. 生產(chǎn)工藝或成品精制方法改 變要申報(bào) 7. 有關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題要說明 藥品注冊(cè)管理辦法 ? 第十一條 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)所申請(qǐng)注冊(cè)的藥物或者使用的處方 ﹑ 工藝等 ,提供在中國的專利及其權(quán)屬狀態(tài)說明 ,并提交對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書 ,承諾對(duì)可能的侵權(quán)后果負(fù)責(zé) . ? 第十二條 藥品注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)后發(fā)生專利權(quán)糾紛的 ,當(dāng)事人應(yīng)當(dāng)自行協(xié)商解決 ,或者依照有關(guān)法律 ﹑ 法規(guī)的規(guī)定 ,通過司法機(jī)關(guān)或者專利行政機(jī)關(guān)解決 . （二）制劑方面 1 劑型的選擇要有依據(jù) 2 處方的規(guī)格，輔料的篩選要有研究資料 3 制備工藝要詳細(xì)，要體現(xiàn)合理性的原則 4 中試生產(chǎn)要強(qiáng)調(diào)規(guī)模 1 劑型的選擇要有依據(jù) 化學(xué)藥品 /生物制品指導(dǎo)原則 ? 研究任何一種劑型 ,首先要說明選擇該劑型的依據(jù) ,有何優(yōu)點(diǎn)或特點(diǎn)。 ? 除特殊情況外 ， 具正式藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料 ， 一般不要求省級(jí)藥檢所復(fù)核 。 如屬于注射劑中用量較大的輔料 ， 建議此內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)省級(jí)藥檢所復(fù)核 。 FDA關(guān)于制劑中試生產(chǎn) 的指導(dǎo)原則 ? : 列出生產(chǎn)藥物制劑的所有物質(zhì)的名稱和質(zhì)量規(guī)格 . ? : 單位制劑的定量組成 . ? : 敘述所有非活性成分的規(guī)格和分析方法 ,特別是可能有毒性的成分 . ? . ? 5. 生產(chǎn)和包裝 ? (1)生產(chǎn)操作 ? (2)再加工 ? 6. 制劑的規(guī)格和分析方法 ? (1) 取樣方法 ? (2) 半成品控制 ? (3) 終產(chǎn)品的規(guī)格和分析方法 美 FDA關(guān)于藥物脂質(zhì)體的 技術(shù)指導(dǎo)原則 ? 藥物脂質(zhì)體制劑對(duì)制劑生產(chǎn)條件的變化是敏感的，包括制劑的生產(chǎn)規(guī)模的改變。 滴眼液三批放大試驗(yàn)樣品及檢驗(yàn)結(jié)果 樣品批號(hào) 020 0 4 020 0 6 020 0 8 投料量（支） 1000 1000 1000 成品量 （ 支 ） 975 980 977 外觀色澤 無色澄明液體 無色澄明液體 無色澄明液體 pH 值 5 澄明度 符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定 粘度（ m P a 制 劑：外形 、 顏色 、 外觀特征 。 2．對(duì)結(jié)構(gòu)相似的同類藥物的鑒別，應(yīng)增加 一些專屬性較強(qiáng)的反應(yīng)。 ? （ 3）對(duì)主藥含量低微的制劑品種應(yīng)采用靈敏度高、專屬性強(qiáng)的方法。 ? 如雜質(zhì)未知，可用含雜質(zhì)的供試品進(jìn)行試驗(yàn)。 ?（ 1）高效液相色譜法： ? A、用于已知雜質(zhì)檢查 雜質(zhì)對(duì)照品的外標(biāo)法。 ? 例：硝苯地平 :采用雜質(zhì)對(duì)照品 A和 B。 ? （ b）加校正因子的自身對(duì)照法 當(dāng)各雜質(zhì)在特定波長(zhǎng)下檢測(cè)時(shí)的響應(yīng)值與主成分的響應(yīng)值相差較大時(shí) ， 即應(yīng)采用加校正因子的自身對(duì)照法 。 ?如：克拉霉素的有關(guān)物質(zhì)檢查 : 自身對(duì)照溶液的濃度為供試溶液的 1%和 2%二個(gè)濃度 ， 層析展開后 ， 顯色比較 ，供試溶液中所顯單個(gè)雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色均不能超過 1%的對(duì)照溶液斑點(diǎn)的顏色 ， 允許有一個(gè)斑點(diǎn)超 1%；但不能超過 2%的自身對(duì)照溶液斑點(diǎn)的顏色 。 （ 2）比較各晶型理化性質(zhì)（熔點(diǎn)、溶解性、穩(wěn)定性、 IR、粉末 X射線衍射）的差異。 c. 證明 “ 晶型 ” 在制劑過程中不會(huì)發(fā)生改變 。 a. 若能證明與上市品種晶型一致，可不進(jìn)行晶型方面的研究和控制。 難溶性藥物的口服固體制劑應(yīng)注意晶型的一致性。 處不得出現(xiàn)Ｂ型的衍射峰 ， 同時(shí)在２ θ= 176。 ? (2) 溶解度 :對(duì) H、 B晶型及熔點(diǎn)為 170176。 (２ θ)的衍射情況作進(jìn)一步研究 。利用此方程即可定量測(cè)定終產(chǎn)品中兩種晶型的含量。 (3) 一個(gè)對(duì)映體有嚴(yán)重的毒副作用。 如含量測(cè)定采用非立體專屬性方法，應(yīng)在 “ 有關(guān)物質(zhì)項(xiàng) ” 中增加對(duì)映異構(gòu)體檢查。 3．如無外消旋化發(fā)生，并且也沒有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中既不必制訂對(duì)映異構(gòu)體的檢查項(xiàng)，也不必訂入立體專屬性的鑒別項(xiàng)。 5%， 75%177。 2℃ ，75%177。 2℃ ， 75%177。 （ 2） 制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)產(chǎn)品 ， 其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致 。5% RH 。 2 ℃60% 177。40 ℃ 75% R H60 ℃ 75% R H如不穩(wěn)定，應(yīng)分別降低溫度、濕度繼續(xù)試驗(yàn)、0 ， 1 ， 2 ， 3 月 3 個(gè)月I C H1993 ． 123 批樣品與上市包裝相同40 ℃177。5% R H ，應(yīng)足以建立藥物穩(wěn)定性特點(diǎn) （一般為 0 ， 3 ， 6 月）6 個(gè)月 U S P 233 批樣品與上市包裝相同 同 I C H 同 I C H 6 個(gè)月 長(zhǎng) 期 試 驗(yàn) 樣品及包裝狀態(tài) 貯 存 條 件 試驗(yàn)次數(shù) （取樣時(shí)間點(diǎn)） 考查時(shí)間期限現(xiàn)指導(dǎo)原則3 批樣品，供試品的容器和包裝方式與上市產(chǎn)品一致25 ℃177。 10% RH0 ， 3 ， 6 ， 9 ， 12 ， 18 ， 24 ，36 月12 個(gè)月原指導(dǎo)原則1993 ． 73 批以上樣品，上市包裝或模擬上市包裝室溫自然條件 0 ， 1 ， 3 ， 6 ， 12 ， 18 ， 24 ，36 月未明確規(guī)定 I CH1993 ． 123 批樣品容器與包裝反與上市包裝相同或相似25 ℃177。 （ 3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究 及臨床試驗(yàn)所使用的供試品的質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)一致 。 美國 FDA關(guān)于 “ 穩(wěn)定性指導(dǎo)原則草案 ” （ 1998年 6月發(fā)表 ） ? 對(duì)于易發(fā)生物相分離 、 黏度減小 、 沉淀或聚集的藥品需通過熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證其運(yùn)輸或使用過程中的穩(wěn)定性 。 3） 對(duì)于吸入氣霧劑 ， 推薦的熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)包括一天內(nèi)進(jìn)行三到四次六小時(shí)的循環(huán) ，溫度在冰點(diǎn)以下和 40℃ （ 75～ 85%RH） 之間 ， 該實(shí)驗(yàn)需持續(xù)考察六周 。其中長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)間不足一年者，其暫定有效期不能超過一年半。 ? 申請(qǐng)延長(zhǎng)有效期者，申報(bào)單位應(yīng)提供足以支持其申報(bào)有效期的長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果。藥品的有效期需根據(jù)以上資料綜合考慮制訂 。 ? 已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品有效期一般以產(chǎn)品長(zhǎng)期試驗(yàn)的穩(wěn)定性研究時(shí)間和結(jié)