【正文】 檢驗(yàn)報(bào)告及圖譜。這類變更形式上對(duì)試劑、起始原料、中間體的質(zhì)控要求有所降低，但本質(zhì)上，變更應(yīng)不會(huì)對(duì)該 步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，即該步反應(yīng)產(chǎn)物的雜質(zhì) 狀況，或原料藥的雜質(zhì)狀況在變更前后是等同的。如無(wú)充分的理由，一般不鼓勵(lì)進(jìn)行此種變更。表 32 變更原料藥生產(chǎn)工藝（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作5 變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1,21,2,3前提條件1 不涉及最后一步反應(yīng)中間體。3 對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究?？傮w上，此類變更不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低。并對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后具體變 化列表進(jìn)行總結(jié)。對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究對(duì)3批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。研究中需注意以下問(wèn)題：在工藝變更的同時(shí)，可能會(huì)影響相應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，故應(yīng) 對(duì)該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）的結(jié)構(gòu)進(jìn)行必要的確證。如果工藝的變更不涉及最后一步反應(yīng)中間體，除 非原料藥的純度有較大的變化，該變更一般不會(huì)影響原料藥的物理性 質(zhì)，也不會(huì)影響原料藥的穩(wěn)定性。處方變更可能只涉及上述某一種情況的變 更，也可能涉及上述多種情況的變更，對(duì)于后者，需考慮進(jìn)行各自相 應(yīng)的研究工作，但研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更情況進(jìn) 行。第一，輔料的性質(zhì)。而對(duì)于緩釋/控釋制劑，緩釋材料種類或用量變更對(duì)藥物釋放 行為有較顯著的影響，對(duì)滲透泵等控釋制劑而言，調(diào)節(jié)藥物釋放的物 質(zhì)的種類及用量改變對(duì)藥物釋放速度的影響也是很大的，多數(shù)情況下 可能影響其體內(nèi)生物利用度。對(duì)于不同特性制劑，處方變更可能對(duì)質(zhì)量、療效 和安全性造成的影響是不同的。但對(duì)于改性淀粉如預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉等其特性 及功能與小麥淀粉有顯著不同，它們之間的替代不屬于此類范疇。但是，如果輔 料型號(hào)或級(jí)別改變引起藥物溶出或釋放行為發(fā)生顯著變化，可能影響藥物在體內(nèi)的吸收，此時(shí)研究驗(yàn)證工作建議按照Ⅲ類變更進(jìn)行。例如， 某藥品處方由原料藥 A、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂組成，當(dāng)乳糖量增加%和淀粉量減少 %,或乳糖量和淀粉量同時(shí)增加 %，處方中乳 糖和淀粉變更總量實(shí)際為原處方單劑量理論重量的 5%。 包衣液用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般 允許變更幅度為177。2%（w/w）。 片劑填充劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算， 一般允許變更幅度為177。 制粒溶液體積發(fā)生變更，但其中固體物質(zhì)總量沒(méi)有改變， 只調(diào)整了溶劑用量，如 1%PVP 溶液體積 10L，可變?yōu)?%PVP 溶液體 積 ；或制粒溶液組成不變，用量允許變更幅度為177。 口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑 對(duì)于此類制劑，需要結(jié)合制劑藥物釋放機(jī)制和生產(chǎn)工藝等因素進(jìn)行綜合分析，確定哪些是對(duì)藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥控制 性輔料，哪些是對(duì)藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料。 釋藥控制性輔料用量變更，以原處方中單．劑．量．釋．藥．控．制． 性．輔．料．總．量．計(jì)算，一般允許變更幅度為177。以上述膜控性緩釋片為例，乙基纖維素用量變更應(yīng)以變更前處方乙基 纖維素、增塑劑、致孔劑三者理論用量之和計(jì)算，而非按原理論片重 計(jì)算。10%（w/w），但由于處方改變而導(dǎo)致稀釋劑（如水）用 量變更幅度允許超出此范圍。10%（w/w）。、研究驗(yàn)證工作 此類變更可能會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響，需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見表 41）。 半固體制劑多由水相/油相兩相組成，原料藥可能溶解或分散在其中一相或二相中。穩(wěn)定性試驗(yàn)一般參照表 4－1 進(jìn)行。需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作（見表 41）。3輔料的功能特性一致。3對(duì)三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。這些變更需 要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作。建議根據(jù)變更具體情況，制劑特點(diǎn)及藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)?項(xiàng)目對(duì)變更前后藥品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明處方變更并未引起產(chǎn) 品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的物理性質(zhì)的改變，研究工作可參照上述 項(xiàng)進(jìn)行。如標(biāo)準(zhǔn)其他項(xiàng)目同時(shí) 變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究，以提供充分的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。如申 請(qǐng)免除生物等效性研究，需進(jìn)行充分的研究和分析。生產(chǎn)工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上 述多種情況的變更。研究工作 中宜重點(diǎn)關(guān)注藥品生產(chǎn)工藝變更是否涉及藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)或重 要參數(shù)，因?yàn)檫@些關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)或操作參數(shù)對(duì)保證藥品質(zhì)量非常重 要。、研究驗(yàn)證工作 此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生影響，研究驗(yàn)證工作相對(duì)比較簡(jiǎn)單（見表 51）。、研究驗(yàn)證工作 此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生影響，研究驗(yàn)證工作相對(duì)比較簡(jiǎn)單（見表 41）。由于緩釋/控釋制劑形狀或尺寸的變化可能會(huì)對(duì)藥物釋放行 為產(chǎn)生影響，不屬于 I 類變更的范圍。表 51 變更藥品生產(chǎn)工藝（I 類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作5 變更生產(chǎn)設(shè)備1,21,25 增加生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法或嚴(yán)格控制限度1,21,25 片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更31,25 普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更2,31,2,3,4前提條件1 藥品生產(chǎn)工藝沒(méi)有改變。2 對(duì)樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限于制劑外觀。如涉及無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)影響產(chǎn)品的無(wú)菌性能。具體工作可參照本指導(dǎo)原則第四章“變 更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中Ⅱ類變更研究驗(yàn)證工作相關(guān)內(nèi) 容進(jìn)行。無(wú)菌制劑 生產(chǎn)過(guò)程變更應(yīng)不影響產(chǎn)品的無(wú)菌性能。 研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后藥品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明藥品生產(chǎn)過(guò)程變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更 這種變更包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑?但制劑處方?jīng)]有改變。3 除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。3對(duì)變更前后樣品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一 致。藥品生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能影 響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的，或影響制劑其他特性（如 藥物粒度）的。（4）在原無(wú)菌生產(chǎn)線中增加可以接觸到無(wú)菌中間體 溶液的新設(shè)備，但生產(chǎn)該設(shè)備使用的材料與原生產(chǎn)線設(shè)備不一致。 此類變更可能對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作。對(duì)于無(wú)菌制劑，工藝驗(yàn)證研 究還包括對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)、滅菌過(guò)程的驗(yàn)證研究。對(duì)三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。如申請(qǐng)免除生物等效性研究，需進(jìn)行充分的研究和分析。變更藥品規(guī)格除上述不同劑型藥品規(guī)格 變更外，還可能涉及藥品包裝中單劑量藥品裝量改變等包裝規(guī)格的變 更。規(guī)格變更應(yīng)遵循方便臨床用藥的原則，如輸液體積一般為 50ml、100ml、250ml、500ml，注射 液（小針）體積一般為 1ml、2ml、5ml、10ml 等。（二）I 類變更 此類變更主要指藥品包裝規(guī)格的變更，即只涉及藥品包裝中單劑量藥品裝量改變，如片劑、膠囊、貼劑等固體、半固體制劑包裝規(guī)格 變更，注射液等液體制劑藥品包裝中單劑量藥品包裝數(shù)量改變。2 藥品的包裝材料和容器未發(fā)生變化。一種情況是單一包裝中顆粒劑、干混懸劑等固體制劑，半固體，液體制劑及注射液等藥品重量或體積發(fā)生改變。5%（w/w）范圍內(nèi)，藥品規(guī)格變更對(duì)藥 品單劑量重量影響不大的情況。對(duì)于主藥/輔料比例一致，當(dāng)主藥穩(wěn)定性較好，穩(wěn)定性研究需對(duì) 至少一批樣品進(jìn)行3個(gè)月的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣考察；如已知主藥穩(wěn) 定性不好，需對(duì)三批樣品進(jìn)行3個(gè)月加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣考察，并與 原規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。 表62 變更藥品規(guī)格（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作1 主藥/輔料比例一致 單一包裝藥品重量或體積改變 制劑處方成比例放大或縮小11,21,4，5,61,3,4,5,62 主藥/輔料比例不一致，主藥規(guī)格變更， 其單劑量理論重量的改變?cè)谠?guī)格的177。3 對(duì)變更規(guī)格的藥品與原規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性 質(zhì)和指標(biāo)保持一致。在目前已有的藥品規(guī)格之外的規(guī) 格變更（即國(guó)內(nèi)沒(méi)有的新增規(guī)格）也屬于此類變更。根據(jù)變更具體情況，制劑特點(diǎn)及藥物性質(zhì)，對(duì)變更規(guī)格后藥 品進(jìn)行有關(guān)質(zhì)量研究，并與原規(guī)格藥品進(jìn)行比較，重點(diǎn)考察變更規(guī)格 后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和 指標(biāo)是否與原規(guī)格藥品保持一致，及變更規(guī)格后藥品雜質(zhì)狀況是否與 原規(guī)格藥品基本一致。一般需對(duì)至少 1~3 批樣品進(jìn)行 3~6 個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣 考察，并與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。對(duì)說(shuō)明書、包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。本章節(jié)中標(biāo)準(zhǔn)的變更主要限定在注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的變更。一般而言，原料藥和藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水 平的降低，注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量保證不應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響。變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)尚需考慮是否會(huì)影響到產(chǎn)品的有效期，如對(duì)標(biāo) 準(zhǔn)進(jìn)行了提高（例如縮小限度、增加檢驗(yàn)項(xiàng)目等），需考證在原定的 有效期內(nèi)，產(chǎn)品是否符合修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)縮小限度 這類變更是在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)更加嚴(yán)格控制限度。在原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加新的檢驗(yàn)項(xiàng)目并規(guī)定其限度 這類變更可以更有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量。隨國(guó)外藥典版本的更新或增補(bǔ)而引起的標(biāo)準(zhǔn)變更 此類變更是指因國(guó)外藥典版本的更新或增補(bǔ)，要求原料藥或藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)修訂而引發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)變更。表 71 變更原料藥和藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（Ⅱ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作5 變更原料藥或藥品性狀11, 35 在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)縮小限度2,31,3,4,5,65 在原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加新的檢驗(yàn)項(xiàng)目和限度2,31,2,3,4,65 隨國(guó)外藥典版本的更新或增補(bǔ)而引起的標(biāo)準(zhǔn)變更41,3,4,55 變更鑒別方法51,2,3,4,5前提條件1 原料藥或藥品自身沒(méi)有發(fā)生任何變化。研究驗(yàn)證工作1 說(shuō)明具體變更情況及原因。5 新方法和/或限度對(duì)產(chǎn)品適應(yīng)性研究。對(duì)標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進(jìn)行研究。限度變更還需基于一定數(shù)量 批次產(chǎn)品的檢測(cè)數(shù)據(jù)。 變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的 變更。、研究驗(yàn)證工作 有效期變更主要依據(jù)長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（見表81）。縮短產(chǎn)品有效期和/或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外事件或穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)問(wèn)題 而要求縮短產(chǎn)品有效期和/或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件。2 穩(wěn)定性試驗(yàn)按照產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行。如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性 試驗(yàn)。（二）Ⅲ類變更此類變更可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。對(duì)至少 3 批產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，一般采用生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品； 如果有充分的理由，中試規(guī)模產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)也是可以接受 的。 變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器 的生產(chǎn)廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材 的類型、容器的大小和形狀），變更包裝系統(tǒng)中的附屬物，變更外包 裝。某些情況下，變更 藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求，但 實(shí)際上對(duì)藥品內(nèi)在質(zhì)量可能產(chǎn)生了一定的影響，因此，變更藥品的包 裝材料和容器與變更藥品處方、生產(chǎn)工藝等所進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作的 側(cè)重點(diǎn)不完全一致。而Ⅲ類變更一般可 能對(duì)藥品產(chǎn)生較顯著的影響，穩(wěn)定性研究中尚需關(guān)注藥物和包裝材 料、容器之間的相互作用。表 91 變更藥品的包裝材料和容器（Ⅰ類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作5 變更非無(wú)菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商115 變更非無(wú)菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀11前提條件1 包裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生改變或更嚴(yán)格。此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，不改變?cè)b系統(tǒng)的特 性（例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用）。●由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）變更為聚氯乙烯/ 聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。 此類變更研究工作需重點(diǎn)關(guān)注變更前后包裝材料對(duì)水蒸氣的滲透情況，某些情況下尚需考慮氧氣的滲透情況或者透光情況，具體實(shí)驗(yàn)可參照相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行。3 變更后包裝材料與原包裝材料相比，具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能。2 變更前后包裝材料相關(guān)特性的對(duì)比數(shù)據(jù)，如對(duì)水蒸氣的滲透能力。變更非無(wú)菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀由于此項(xiàng)變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的 變化，可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，研究驗(yàn)證工作需注意對(duì)變更前后產(chǎn)品 穩(wěn)定性進(jìn)行比較（見表 922）。4 變更后藥品包裝數(shù)量未發(fā)生變化。4 對(duì)說(shuō)明書及包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。此類變更只需在某些情況下進(jìn)行簡(jiǎn)單的研究驗(yàn)證工作（見表923）。3 證明產(chǎn)品在貯藏和運(yùn)輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變化。、從其他包裝系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)。包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品 給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門 系統(tǒng)。對(duì)新包裝樣品進(jìn)行 3~6 個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣考察，并與 原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。對(duì)說(shuō)明書包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修改。（一）總體考慮 變更藥品生產(chǎn)的產(chǎn)地后，新產(chǎn)地生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（溫度和濕度）、技術(shù)人員情況等與原產(chǎn)地情況很難完全一致，均會(huì)對(duì)藥品生產(chǎn) 和藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，甚至可能影響到藥品安全性和有效性，一般需 要進(jìn)行比較全面的研究和驗(yàn)