【正文】 床應(yīng)用的配伍溶劑 （ 氯化鈉 、 葡萄糖等 ） 混合后 ， 考察在室溫條件下放置的穩(wěn)定性情況 ， 考察項(xiàng)目與穩(wěn)定性研究項(xiàng)目相同 。 2 ℃ 60% 177。 5% R H ，對(duì)溫度特別敏感的藥物則考察 25℃177。 ?（ 3） 供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)所使用的供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致 。 5%RH – （ 3） 長(zhǎng)期試驗(yàn)： 適用于原料藥與藥物制劑的考察 （ 三 批樣品 ） –主 要 考 察 條 件 ： 25℃ 177。 （六）突出了有機(jī)溶媒殘留量 的檢查 ?原料藥有機(jī)溶劑殘留量檢查方法常見問題（藥審中心） （ 1） 所選溶劑的問題： ? 對(duì)于溶于水的原料藥 ， 可采用水作溶劑制備樣品溶液； ? 對(duì)不溶于水的原料藥 ， 可選擇二甲基甲酰氨 、 二甲基乙酰氨 、 二甲亞砜或其他適宜溶劑 。 (4) 一種藥理作用具有高度的立體選擇性，而其他藥理作用的立體選擇性很低或無。 ? (4) IR: a. 完成使用 IR法控制 H晶型中夾雜的 B晶型的方法學(xué)研究 。 與 176。 b. 若文獻(xiàn)報(bào)道不同晶型的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)方面有較大差異，建議進(jìn)行一定條件下的晶型研究，并說明晶型的選擇性。 （ 3）各晶型間的相互轉(zhuǎn)化。 ?C、峰面積的歸一化法 通常用于粗略考察供試品中的雜質(zhì)含量 ， 除另有規(guī)定外 ， 一般不宜用于微量雜質(zhì)的檢查 。 ? 例：阿司匹林：采用游離水楊酸為對(duì)照品。 （ 三） 純度檢查要有方法學(xué)研 究的資料 1．明確了有關(guān)物質(zhì)的概念。 熔點(diǎn) ? 對(duì)于熔點(diǎn)難以判斷或熔融同時(shí) 分解的品種，應(yīng)用 DSC予以佐證。因此，在制劑工藝的確定過程中，需要對(duì)各種工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，如規(guī)模、剪切力、溫度等等。 二、新藥申報(bào)中有關(guān)藥用輔料的特殊情況 ? 由申報(bào)單位進(jìn)口并僅供自己申報(bào)的制劑品種使用 、且用量很少的輔料 ， 不必要求申報(bào)單位提供 《 進(jìn)口藥品注冊(cè)證書 》 及口岸藥檢報(bào)告；但申報(bào)單位須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)及其有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （ 包括原生產(chǎn)廠家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn) ） 和檢驗(yàn)報(bào)告 （ 包括自檢報(bào) ? 對(duì)于國(guó)內(nèi)正式藥用標(biāo)準(zhǔn)中未注明其具體用途的輔料 ，如應(yīng)用于注射劑 ， 建議申報(bào)單位在一定的依據(jù)基礎(chǔ)上 ，制訂其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；若用量較大 ， 建議此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)省級(jí)藥檢所復(fù)核 。 ? 三類溶劑 : 如符合以下三個(gè)條件之一：用于終產(chǎn)品的重結(jié)晶、臨床劑量很大（或需長(zhǎng)期用藥）、靜脈注射劑，則應(yīng)在質(zhì)量研究中檢測(cè)其殘留量，在報(bào)生產(chǎn)時(shí)酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。注意采用多種展開系統(tǒng)。 美國(guó) FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則對(duì)于工藝流程圖及操作步驟的要求 流程圖應(yīng)包括以下內(nèi)容： ① 反應(yīng)物（比如，起始原料與中間體等） 與產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式； ② 立體構(gòu)型（如存在的話）； ③ 中間體（不管是否分離出來）； ④ 溶劑、催化劑與試劑。 化學(xué)藥品 /生物制品指導(dǎo)原則 ? 原料 : 包括反應(yīng)原料、溶劑，催化劑等。 碳酸二乙酯 碳酸二甲酸 ? 閃點(diǎn) 77186。 素）。 原料藥粗品的分離、純化 ① 粗品的收率范圍 ② 測(cè)定粗品純度所做的所有分析數(shù)據(jù) ③ 分離及純化過程的詳細(xì)說明 ④ 其他純化過程； ⑤ 純品的收率范圍（重量及百分比）； ⑥ 純化方法有助于提高純度的證據(jù)（例如 產(chǎn)品純化前后的色譜圖 ) 手性藥物生產(chǎn)工藝申報(bào)資料及 審評(píng)要點(diǎn) （藥審中心） ? （ 1） 所用的合成路線應(yīng)有依據(jù) （ 文獻(xiàn)或理論 ） ， 注意反應(yīng)條件及關(guān)鍵中間體的分離與純化方法的選擇 ， 以及合成工藝中消旋化的可能性 。 ? 固相法 :一般不需控制中間體純度 ,但在合成較長(zhǎng)肽鏈時(shí) ,應(yīng)每隔 5個(gè)肽鍵測(cè)定氨基酸序列。 FDA關(guān)于原料藥中試生產(chǎn) 的指導(dǎo)原則 ? 1. 物理化學(xué)特征 ? (1)性質(zhì) : 名稱 , 外觀和各種理化性質(zhì) ? (2)結(jié)構(gòu) : 確證結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和解析 ? 2. 穩(wěn)定性 ? 3. 生產(chǎn)者的姓名和地址 ? 4. 原料藥的生產(chǎn) ? (1)原材料的質(zhì)量控制 ? 起始原料 ? 試劑 ,溶劑 ,輔助物質(zhì)的質(zhì)量控制 ? (2)合成方法 ? 合成全過程的流程圖 ? 反應(yīng)過程的描述 ? 終產(chǎn)品的純化 ? (3)參比標(biāo)準(zhǔn) ? 5. 工藝程序控制 ? (1)中間產(chǎn)品控制 ? (2)再加工 ? 6. 原料藥的質(zhì)量控制 ? (1)取樣分析 ? (2)發(fā)放產(chǎn)品的質(zhì)量控制 ? 7. 原料藥的固態(tài)形式 :包括多晶型現(xiàn)象 ,溶劑化物和粒子大小 6. 生產(chǎn)工藝或成品精制方法改 變要申報(bào) 7. 有關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題要說明 藥品注冊(cè)管理辦法 ? 第十一條 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)所申請(qǐng)注冊(cè)的藥物或者使用的處方 ﹑ 工藝等 ,提供在中國(guó)的專利及其權(quán)屬狀態(tài)說明 ,并提交對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書 ,承諾對(duì)可能的侵權(quán)后果負(fù)責(zé) . ? 第十二條 藥品注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)后發(fā)生專利權(quán)糾紛的 ,當(dāng)事人應(yīng)當(dāng)自行協(xié)商解決 ,或者依照有關(guān)法律 ﹑ 法規(guī)的規(guī)定 ,通過司法機(jī)關(guān)或者專利行政機(jī)關(guān)解決 . （二）制劑方面 1 劑型的選擇要有依據(jù) 2 處方的規(guī)格，輔料的篩選要有研究資料 3 制備工藝要詳細(xì)，要體現(xiàn)合理性的原則 4 中試生產(chǎn)要強(qiáng)調(diào)規(guī)模 1 劑型的選擇要有依據(jù) 化學(xué)藥品 /生物制品指導(dǎo)原則 ? 研究任何一種劑型 ,首先要說明選擇該劑型的依據(jù) ,有何優(yōu)點(diǎn)或特點(diǎn)。 如屬于注射劑中用量較大的輔料 ， 建議此內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)省級(jí)藥檢所復(fù)核 。 滴眼液三批放大試驗(yàn)樣品及檢驗(yàn)結(jié)果 樣品批號(hào) 020 0 4 020 0 6 020 0 8 投料量（支） 1000 1000 1000 成品量 （ 支 ） 975 980 977 外觀色澤 無色澄明液體 無色澄明液體 無色澄明液體 pH 值 5 澄明度 符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定 粘度（ m P a 2．對(duì)結(jié)構(gòu)相似的同類藥物的鑒別，應(yīng)增加 一些專屬性較強(qiáng)的反應(yīng)。 ? 如雜質(zhì)未知，可用含雜質(zhì)的供試品進(jìn)行試驗(yàn)。 ? 例：硝苯地平 :采用雜質(zhì)對(duì)照品 A和 B。 ?如：克拉霉素的有關(guān)物質(zhì)檢查 : 自身對(duì)照溶液的濃度為供試溶液的 1%和 2%二個(gè)濃度 ， 層析展開后 ， 顯色比較 ，供試溶液中所顯單個(gè)雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色均不能超過 1%的對(duì)照溶液斑點(diǎn)的顏色 ， 允許有一個(gè)斑點(diǎn)超 1%；但不能超過 2%的自身對(duì)照溶液斑點(diǎn)的顏色 。 c. 證明 “ 晶型 ” 在制劑過程中不會(huì)發(fā)生改變 。 難溶性藥物的口服固體制劑應(yīng)注意晶型的一致性。 ? (2) 溶解度 :對(duì) H、 B晶型及熔點(diǎn)為 170176。利用此方程即可定量測(cè)定終產(chǎn)品中兩種晶型的含量。 如含量測(cè)定采用非立體專屬性方法，應(yīng)在 “ 有關(guān)物質(zhì)項(xiàng) ” 中增加對(duì)映異構(gòu)體檢查。 5%， 75%177。 2℃ ， 75%177。5% RH 。40 ℃ 75% R H60 ℃ 75% R H如不穩(wěn)定，應(yīng)分別降低溫度、濕度繼續(xù)試驗(yàn)、0 ， 1 ， 2 ， 3 月 3 個(gè)月I C H1993 ． 123 批樣品與上市包裝相同40 ℃177。 10% RH0 ， 3 ， 6 ， 9 ， 12 ， 18 ， 24 ，36 月12 個(gè)月原指導(dǎo)原則1993 ． 73 批以上樣品，上市包裝或模擬上市包裝室溫自然條件 0 ， 1 ， 3 ， 6 ， 12 ， 18 ， 24 ，36 月未明確規(guī)定 I CH1993 ． 123 批樣品容器與包裝反與上市包裝相同或相似25 ℃177。 美國(guó) FDA關(guān)于 “ 穩(wěn)定性指導(dǎo)原則草案 ” （ 1998年 6月發(fā)表 ） ? 對(duì)于易發(fā)生物相分離 、 黏度減小 、 沉淀或聚集的藥品需通過熱循環(huán)實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證其運(yùn)輸或使用過程中的穩(wěn)定性 。其中長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)間不足一年者，其暫定有效期不能超過一年半。藥品的有效期需根據(jù)以上資料綜合考慮