【正文】 工藝所制訂 ） 對照品的要求：合法的來源證明 、 批號 、 純 度 （ 包括提取 、 精制方法 ） 測試的方法：元素分析 ， IR、 UV、 NMR、 MS、 單晶 X射線衍射 ， 熱分析 （ 差 熱 、 熱重 ） 選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點 ， 區(qū)別對待 解析要全面 ， 分析須正確 。 無反應(yīng)終點控制的方法 。 ⑴ 基本性能評價 ⑵ 穩(wěn)定性評價 (影響因素試驗 ) 幻燈片 制劑輔料的要求 （ 藥監(jiān)注函 568號文 ） 國家標(biāo)準(zhǔn) （ 中國藥典 、 部頒 ） 進口輔料 附進口許可證 、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗報告 習(xí)用輔料 ,提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 特殊需要 、 用量較小輔料：指國外藥典上收載 ， 國外制劑上使用過的輔料 ， 提供依據(jù) ， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 和檢驗結(jié)果 。 幻燈片 2 藥化相關(guān)研究資料 原料藥生產(chǎn)工藝 工藝路線有依據(jù)； 操作步驟要具體； 注意對中試工藝的研究 。 ，但不改變給藥途徑的制劑。 、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。 。 （ 不同輔料 ） （ 同種作用的輔料 ） 評價指標(biāo) ， 考察項目 ， 據(jù)劑型特點而確定 。 關(guān)鍵 （ 外購 ） 中間體無可靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 缺少中試放大試驗考察 。 幻燈片 紫外 —可見吸收光譜 （ UVVIS） 分析要求 按中國藥典規(guī)定進行波長校正 ， 并報告 測定數(shù)據(jù) 。 幻燈片 對復(fù)雜化合物 ?、 13C譜不能對 H、 C原子明確歸屬 時 ， 須進行 ?譜中各種去偶譜 ， HHCOSY相關(guān)譜 ， Dept譜 HC cosy譜 ， 以達合理明確對全部 H、 C原 子的解析歸屬 。 （ CuKa） 24176。 幻燈片 在 結(jié)構(gòu)確證申報資料中存在問題 ⑴ 確證用樣品無來源 ， 無純度 。 藥典規(guī)定： 200C， 589um 吸收系數(shù)： 其 它：液體藥物 :凝點 、 沸程 、 相對 密度 、 折光率 、 粘度等 . 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羥值等 幻燈片 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 化學(xué)方法 : 選擇功能團的專屬的化學(xué)反應(yīng) 。 幻燈片 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項 溶液的顏色 、 澄清度 ， 溶液的 PH值 （ 原料藥固有 性質(zhì) ） 干燥失重與水分：注意含結(jié)晶水的藥品水份應(yīng)有 高低限 ， 遇熱易變色或分解 ， 藥品采用卡爾一費 休氏水分測定法或減壓干燥法 。 幻燈片 遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗 ,如： 影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解 ， 但專屬性 研究中 ， 未進行必要進一步研究 ， 檢查 方法的可行性就存在問題 。 ⑶對于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在 ； ，長期服用； 。 ⑵ 吲哚美辛存在 α 、 β 和 γ 三種晶型 ， 其中 α 和 γ 兩種晶型溶解度 /速率不 同 ， 而 β 晶型不穩(wěn)定易轉(zhuǎn)為 α 和 γ 晶 型 ， α 晶型毒性大于 γ 晶型 ， 故選 γ 晶型做藥用 。 試驗：轉(zhuǎn)籃法 、 漿法 、 小杯法 （ 小規(guī)格 ，一杯中置 1片 ） 溫度： 37℃ 177。 腸溶制劑：胃酸中釋放小于 10%， PH值 沖液 （ 或 ， 結(jié)腸 定位制劑 ） 中大部分或全部溶出 。 對于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和 眼用制劑 ， 均應(yīng)考慮將該原料藥標(biāo)準(zhǔn)提高 （ 增設(shè)雜 質(zhì)檢測項目 ， 如：有機溶劑 ， 提高雜質(zhì)限度 ） 并提 供精制方法 ， 供注射用原料藥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)附在制劑標(biāo)準(zhǔn) 之后 。 500LX 超常條件 6個月 40177。 10%RH → 6177。 申報臨床研究時 ， 加速及長期試驗應(yīng)有 6個月的試驗結(jié) 果 ， 申報生產(chǎn)時 ， 長期試驗應(yīng)有 12個月的試驗結(jié)果 。 注意積極分析試驗結(jié)果 ， 如：有關(guān)物質(zhì)與含量不吻合 ， 是方法問題還是雜質(zhì)溶解性發(fā)生變化 ， 是否與雜質(zhì)特性有關(guān) ？ 如：雙氯芬酸二乙胺 60℃ 時 ，含量下降 10%， 有關(guān)物質(zhì)不變 ， 經(jīng)分析所采用的 TLC法不合理 ， 操作中二乙胺不斷揮發(fā) ， 建議采用 HPLC法 。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的測定方法應(yīng)與質(zhì)量研究中（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中）確定的方法一致，如：質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)檢查為 HPLC自身對照法，而穩(wěn)定性研究中，則用面積歸一化法， 那么需要二者相關(guān)性考察的依據(jù)，若結(jié)果相關(guān)（相當(dāng)）， 則可采用簡便的面積歸一化法。 2℃ /60177。 5%RH → 25177。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三期的側(cè)重點： 一期 保證安全 二期 保證安全 、 有效 三期 安全有效 （ 穩(wěn)定 、 可控 ） 幻燈片 穩(wěn)定性研究 目的：原料藥和制劑在溫度 、 濕度 、 光照等的 影響條件下 ， 隨時間變化的規(guī)律 ， 為藥 品的生產(chǎn) 、 包裝 、 貯存 、 運輸條件提供 依據(jù) ， 同時確定藥品的有效期 。 幻燈片 10 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)質(zhì)量研究后 ， 藥學(xué)系統(tǒng)評價基礎(chǔ)上的高度概括 ， 是新藥研究的一顆閃亮結(jié)晶 。 如是仿制藥 ， 應(yīng)與被仿制制劑進行溶出 /釋放 均一性試驗 ， 并比較每個時間點的溶出度數(shù) 據(jù)和 RSD值 ， 必要時應(yīng)在不同 PH值介質(zhì)中比較 。 檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 幻燈片 （續(xù) 2） 無文獻報導(dǎo) ， 若為難溶性口服固體制劑或混懸液 等 ， 應(yīng)在工藝及質(zhì)控上保證自制品晶型一致性 ， 據(jù)臨床研究結(jié)果 ， 評價該晶型是否可行 。 改善藥物粉末的壓片性能 防止藥物在制備或貯存過程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而 影響產(chǎn)品的質(zhì)量 。 幻燈片 檢查項中關(guān)鍵問題之二： 殘留溶劑檢查 方法測定要求同有關(guān)物質(zhì)定量要求 ， GC、 外標(biāo)法 。 如 :BP美洛昔康 ⑵ 不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì) ， 則可 用含雜質(zhì)的樣品 （ 未精制或粗品 ） 進行試驗 ， 證明能達分離 。TLC（ Rf值或顏色 ） 如：大環(huán) 丙酯類 11種抗生素的分離 。 ⑸ 無專業(yè)人員合理綜合解析 ， 甚至錯誤解析 。 提供完整熱分析曲線圖 縱坐標(biāo)為重量 （ mg） 或重量百分數(shù) 橫坐標(biāo)為溫度 （ 0C） 氣體 ， 一般為氮氣 流速： 40ml/min 在提供完整的熱失重圖譜中 ， 說明吸附水 ， 結(jié)晶 水 ，