【正文】 + + + + + + 藥 學(xué) 研 究 資 料 7 + + + + + + 8 + *5 + + *5 *5 9 + + + + + 10 + + + + + + 119 + + + + + + 12 + + + + + + 15 + + + + + + 藥理毒理研究資料 1627 臨床研究資 料 28—— 32 + + + + + △ 幻燈片 *5的要求 國(guó)產(chǎn)原料藥： 原料藥生產(chǎn)企業(yè)的 《 營(yíng)業(yè)執(zhí)照 》 ； 《 藥品生產(chǎn)許可證 》 ； 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 認(rèn)證證書(shū)； 銷(xiāo)售發(fā)票； 檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)； 藥品標(biāo)準(zhǔn)等 。 改變給藥途徑尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的 制劑 。 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文 獻(xiàn)資料； 質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料； 藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 。 （ 不同輔料 ） （ 同種作用的輔料 ） 評(píng)價(jià)指標(biāo) ， 考察項(xiàng)目 ， 據(jù)劑型特點(diǎn)而確定 。 關(guān)鍵 （ 外購(gòu) ） 中間體無(wú)可靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 缺少中試放大試驗(yàn)考察 。 幻燈片 紫外 — 可見(jiàn)吸收光譜 （ UVVIS） 分析要求 按中國(guó)藥典規(guī)定進(jìn)行波長(zhǎng)校正 ， 并報(bào)告 測(cè)定數(shù)據(jù) 。 幻燈片 對(duì)復(fù)雜化合物 ?、 13C譜不能對(duì) H、 C原子明確歸屬 時(shí) ， 須進(jìn)行 ?譜中各種去偶譜 ， HHCOSY相關(guān)譜 ， Dept譜 HC cosy譜 ， 以達(dá)合理明確對(duì)全部 H、 C原 子的解析歸屬 。 （ CuKa） 24176。 幻燈片 在 結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中存在問(wèn)題 ⑴ 確證用樣品無(wú)來(lái)源 ， 無(wú)純度 。H180。 色 譜 法： GC和 HPLC法 （ TR值 ） 如：氧氟沙星與左 氧氟沙星 。 幻燈片 （續(xù)） 制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項(xiàng) 含量均勻度 口服固體制劑規(guī)格量小于 10mg， 主藥含量 5%以下 ， 安全范圍小的： 溶出度 （ 崩解度 、 釋放度 ） 有關(guān)物質(zhì) PH值 不溶性微粒 （ 100ml以上注射液 ） 異常毒性 、 過(guò)敏試驗(yàn) 、 降壓物質(zhì) 、 熱源或細(xì)菌內(nèi) 毒素等 （ 均按中國(guó)藥典附錄規(guī)定 ） 微生物限度檢查 有機(jī)溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應(yīng)檢 查） 幻燈片 檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問(wèn)題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查） 通常采用 HPLC法 ， 藥典要求系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 檢查方法注意：專(zhuān)屬性 、 靈敏度 專(zhuān)屬性研究： ⑴ 設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對(duì)照 ， 可在原 料藥中加入適量 ， 證明能達(dá)分離 。 又如：某頭孢類(lèi)藥物 ， 最小檢出量 g(按進(jìn) 樣量 10mg/ml進(jìn)樣 1ul)折算成最小檢出限 為 3%， 而在質(zhì)標(biāo)中限度要求為 %。 保證每批生產(chǎn)藥物間等效性 。 中國(guó)藥典采用 IR方法控制 A晶型不 得過(guò) 10%， 即用基線法求出 ， 供試品中混晶 A型在 640cm1波數(shù)處校正吸收度與 C晶型在 662cm1波數(shù) 處校正吸收度的比值 ， 不得大于含 A晶型為 10%的 對(duì)照品在相同條件下測(cè)定的比值 。 至少三批以上樣品的溶出 /釋放曲線 ， 以考察 批間溶出 /釋放的重現(xiàn)性 。 HPLC法或 GC法：高純度對(duì)照品 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 申報(bào)資料注意： ⑴ 代表性圖譜顯示專(zhuān)屬性 ， 表明各成 份峰及分離度； ⑵ 測(cè)定線性 ， 至少 5份樣品附回歸方程 和回歸曲線； ⑶ 制劑注意輔料的干擾 。 七 、 范圍： 樣品中含有被分析物的量在范圍內(nèi)或范圍 末端均能得到良好的線性 、 精密度 、 準(zhǔn)確 性 。 幻燈片 11(續(xù) ) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂注意問(wèn)題 按中國(guó)藥典的格式及使用術(shù)語(yǔ)進(jìn)行規(guī)范化書(shū)寫(xiě)； 應(yīng)提供對(duì)照品的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ， 如對(duì)照品自制 ， 應(yīng)由初審藥檢部門(mén)復(fù)核并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 5%RH， 強(qiáng)光 4500177。 2℃ /60177。 注意影響因素之間的交叉影響 ， 如光照時(shí)熱 、 濕的 影響 ， 加熱時(shí)濕的影響 。 幻燈片 經(jīng)數(shù)據(jù)及圖譜分析 ， 得出合理的結(jié)論 ， 指導(dǎo) 合理的包裝 ， 貯藏條件 ， 確定有效期 。 ⒉制定有效期。 500Lx） 10天 高溫 （ 40℃ 、 60℃ ） 10天 低溫 （ 液體制劑 、 軟膏 、 栓 、 貼片等應(yīng)考察 ） 高濕度 （ 75%RH、 90%RH） 10天 以上試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)于 10天取樣考 察與 0天數(shù)據(jù)和圖譜結(jié)果列表比較 。低溫保存液體 制劑，模擬實(shí)際使用反復(fù)凍融試驗(yàn)。 某些乳劑 、 混懸劑 ， 可直接選 30 177。 2℃ /60177。 制訂項(xiàng)目和限度注意參照中國(guó)藥典格式 ， 語(yǔ)言精 練 、 到位 。 耐用性目的建立一系列 的系統(tǒng)適用性參數(shù) ， 以保證任何時(shí)候使用 確立的方法都是可靠有效的 。 精密度一般以多次測(cè)量結(jié)果的變異性 ， 標(biāo)準(zhǔn) 偏差或變異系數(shù)表示 。 至少三個(gè)點(diǎn) ， （ 不得過(guò) 30%， 考察有否突釋 ） ， 中間點(diǎn) （ 約 50%， 確定釋藥特性 ） ， 最后 點(diǎn) （ 大于 75%， 考察釋藥是否完全 ） 。 注意： 幻燈片 （續(xù) 3） 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之三：晶型檢查 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之四： 溶出度檢查 溶出度試驗(yàn)是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗(yàn) 。 如 : ⑴ 那格列奈 ， 對(duì) β 晶型用粉末 、 X射線 衍射時(shí) ， 進(jìn)行控制 。 ⑵ 對(duì)于氯仿 ， 甲醇等 27種二類(lèi)溶劑 ， 臨床研究期間 進(jìn)行檢測(cè)積累數(shù)據(jù) ， 報(bào)生產(chǎn)時(shí)將后三步反應(yīng)中使 用此類(lèi)的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制 。 一般樣品含量控制在 80%— 90%范圍 （ 歸一化法 ） 主成份含量占絕大部分 ， 已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn) 物與樣品長(zhǎng)期放置的降解情況較接近 ， 此情況下 ， 分 離度 （ 專(zhuān)屬性 ） 要求更具有實(shí)際意義 ， 因此具體品種 具體模索 ， 初步試驗(yàn)了解樣品對(duì)影響的因素 ， 酸 、 堿 、 氧化等條件基本穩(wěn)定情況后 ， 進(jìn)一步調(diào)整破壞 試驗(yàn)條件 ， 以充分反映出樣品的分離的結(jié)果 。 粒度：難溶性固體制劑和混懸劑 。 注意：溫度 、 濃度對(duì)測(cè) 定影響 。 ⑸ 無(wú)專(zhuān)業(yè)人員合理綜合解析 ， 甚至錯(cuò)誤解析 。 提供完整熱分析曲線圖 縱坐標(biāo)為重量 （ mg） 或重量百分?jǐn)?shù) 橫坐標(biāo)為溫度 （ 0C） 氣體 ， 一般為氮?dú)? 流速： 40ml/min 在提供完整的熱失重圖譜中 ， 說(shuō)明吸附水 ， 結(jié)晶 水 ， 結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù) （ 如熱重起始溫度 ， 終止溫度和熱失重量等 ） 幻燈片 結(jié)構(gòu)確證綜合解析 綜合利用解析元素分析 、 波譜數(shù)據(jù)和其它理化 分析數(shù)據(jù) ， 確證化合物的結(jié)構(gòu)及構(gòu)型 。 所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表 ， 并對(duì)重要的碎片離子峰的 產(chǎn)生進(jìn)行解釋 ， 提供離子裂解圖 。 精確計(jì)算摩爾吸收系數(shù)。 幻燈片 紅外吸收光譜 （ IR） 分析要求 對(duì)儀器的波數(shù)和分辨率進(jìn)行校正（附校正圖） 供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法） 糊法 （ 避免晶型發(fā)生變化 ） 制圖要求：基線控制在 90%透光率以上 ， 最強(qiáng)吸 收峰在 10%透光率以下 ， 不得截止 。 幻燈片 5 在 制劑申報(bào)資料中存在問(wèn)題 輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用 。 幻燈片 制劑中試生產(chǎn)規(guī)模 基于小試制劑處方和制備工藝 （ 儀器設(shè)備和操作流程 ） 放大試驗(yàn) ， 盡量與大生產(chǎn)接近 ， 至少以 10000為計(jì) 。 幻燈片 操作步驟要具體 合成流程圖； 每步操作的文字說(shuō)明 （ 參數(shù)范圍 、 收率 ） ； 詳述末步反應(yīng)及原料藥的分離純化過(guò)程； 提供實(shí)際操作的一個(gè)實(shí)例 。 已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑 。 已在國(guó)外上市銷(xiāo)售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥 品。 幻燈片 2 原料藥生產(chǎn)工藝 工藝路線有依據(jù)； 操作步驟要具體； 注意對(duì)中試工藝的研究 。 ⑴ 基本性能評(píng)價(jià) ⑵ 穩(wěn)定性評(píng)價(jià) (影響因素試驗(yàn) ) 幻燈片 制劑輔料的要求 （ 藥監(jiān)注函 568號(hào)文 ） 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) （ 中國(guó)藥典 、 部頒 ） 進(jìn)口輔料 附進(jìn)口許可證 、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗(yàn)報(bào)告 習(xí)用輔料 ,提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 特殊需要 、 用量較小輔料：指國(guó)外藥典上收載 ， 國(guó)外制劑上使用過(guò)的輔料 ， 提供依據(jù) ， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 和檢驗(yàn)結(jié)果 。 無(wú)反應(yīng)終點(diǎn)控制的方法 。 （ 實(shí)例分析存在問(wèn)題 ） 幻燈片 6 申報(bào)資料 8 原科藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料（編寫(xiě)） 原料藥： 制備路線及詳細(xì)依據(jù) ① 主要文獻(xiàn)提供的幾種路線 ② 各路線的利弊比較 ③ 采用路線的 *立 插入 1 原料藥： 2． 詳細(xì)化學(xué)反應(yīng)式及反應(yīng)條件和 工藝流程圖 3． 詳細(xì)操作步驟 4． 詳細(xì)精制方法及其方法依據(jù) 附： ① 化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) ② 動(dòng)植物原料的來(lái)源 、 學(xué)名 、 藥用或 提取部位 ③ 杭生素的菌種 、 培養(yǎng)基及其文獻(xiàn) 插入 1（續(xù) 1） 制劑： 1． 完整處方 （ 1000計(jì) ） 2． 處方依據(jù)