【正文】 ⒉制定有效期。 500Lx） 10天 高溫 （ 40℃ 、 60℃ ） 10天 低溫 （ 液體制劑 、 軟膏 、 栓 、 貼片等應考察 ） 高濕度 （ 75%RH、 90%RH） 10天 以上試驗結果應于 10天取樣考 察與 0天數據和圖譜結果列表比較 。 幻燈片 經數據及圖譜分析 ， 得出合理的結論 ， 指導 合理的包裝 ， 貯藏條件 ， 確定有效期 。低溫保存液體 制劑，模擬實際使用反復凍融試驗。 注意影響因素之間的交叉影響 ， 如光照時熱 、 濕的 影響 ， 加熱時濕的影響 。 某些乳劑 、 混懸劑 ， 可直接選 30 177。 2℃ /60177。 2℃ /60177。 5%RH， 強光 4500177。 制訂項目和限度注意參照中國藥典格式 ， 語言精 練 、 到位 。 幻燈片 11(續(xù) ) 質量標準制訂注意問題 按中國藥典的格式及使用術語進行規(guī)范化書寫； 應提供對照品的來源及質量標準 ， 如對照品自制 ， 應由初審藥檢部門復核并制訂質量標準 。 耐用性目的建立一系列 的系統適用性參數 ， 以保證任何時候使用 確立的方法都是可靠有效的 。 七 、 范圍： 樣品中含有被分析物的量在范圍內或范圍 末端均能得到良好的線性 、 精密度 、 準確 性 。 精密度一般以多次測量結果的變異性 ， 標準 偏差或變異系數表示 。 HPLC法或 GC法：高純度對照品 色譜條件與系統適用性試驗 申報資料注意： ⑴ 代表性圖譜顯示專屬性 ， 表明各成 份峰及分離度； ⑵ 測定線性 ， 至少 5份樣品附回歸方程 和回歸曲線； ⑶ 制劑注意輔料的干擾 。 至少三個點 ， （ 不得過 30%， 考察有否突釋 ） ， 中間點 （ 約 50%， 確定釋藥特性 ） ， 最后 點 （ 大于 75%， 考察釋藥是否完全 ） 。 至少三批以上樣品的溶出 /釋放曲線 ， 以考察 批間溶出 /釋放的重現性 。 注意： 幻燈片 （續(xù) 3） 檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查 檢查項中關鍵問題之四： 溶出度檢查 溶出度試驗是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗 。 中國藥典采用 IR方法控制 A晶型不 得過 10%， 即用基線法求出 ， 供試品中混晶 A型在 640cm1波數處校正吸收度與 C晶型在 662cm1波數 處校正吸收度的比值 ， 不得大于含 A晶型為 10%的 對照品在相同條件下測定的比值 。 如 : ⑴ 那格列奈 ， 對 β 晶型用粉末 、 X射線 衍射時 ， 進行控制 。 保證每批生產藥物間等效性 。 ⑵ 對于氯仿 ， 甲醇等 27種二類溶劑 ， 臨床研究期間 進行檢測積累數據 ， 報生產時將后三步反應中使 用此類的溶劑訂入質量標準進行控制 。 又如：某頭孢類藥物 ， 最小檢出量 g(按進 樣量 10mg/ml進樣 1ul)折算成最小檢出限 為 3%， 而在質標中限度要求為 %。 一般樣品含量控制在 80%— 90%范圍 （ 歸一化法 ） 主成份含量占絕大部分 ， 已產生一定量的降解產 物與樣品長期放置的降解情況較接近 ， 此情況下 ， 分 離度 （ 專屬性 ） 要求更具有實際意義 ， 因此具體品種 具體模索 ， 初步試驗了解樣品對影響的因素 ， 酸 、 堿 、 氧化等條件基本穩(wěn)定情況后 ， 進一步調整破壞 試驗條件 ， 以充分反映出樣品的分離的結果 。 幻燈片 （續(xù)） 制劑質標中的檢查項 含量均勻度 口服固體制劑規(guī)格量小于 10mg， 主藥含量 5%以下 ， 安全范圍小的： 溶出度 （ 崩解度 、 釋放度 ） 有關物質 PH值 不溶性微粒 （ 100ml以上注射液 ） 異常毒性 、 過敏試驗 、 降壓物質 、 熱源或細菌內 毒素等 （ 均按中國藥典附錄規(guī)定 ） 微生物限度檢查 有機溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應檢 查） 幻燈片 檢查項中主要關鍵問題之一 有關物質檢查（包括異構體檢查） 通常采用 HPLC法 ， 藥典要求系統適用性試驗 檢查方法注意：專屬性 、 靈敏度 專屬性研究： ⑴ 設法獲得已知雜質作對照 ， 可在原 料藥中加入適量 ， 證明能達分離 。 粒度：難溶性固體制劑和混懸劑 。 色 譜 法： GC和 HPLC法 （ TR值 ） 如：氧氟沙星與左 氧氟沙星 。 注意：溫度 、 濃度對測 定影響 。H180。 ⑸ 無專業(yè)人員合理綜合解析 ， 甚至錯誤解析 。 幻燈片 在 結構確證申報資料中存在問題 ⑴ 確證用樣品無來源 ， 無純度 。 提供完整熱分析曲線圖 縱坐標為重量 （ mg） 或重量百分數 橫坐標為溫度 （ 0C） 氣體 ， 一般為氮氣 流速： 40ml/min 在提供完整的熱失重圖譜中 ， 說明吸附水 ， 結晶 水 ， 結晶溶劑分子所需的數據 （ 如熱重起始溫度 ， 終止溫度和熱失重量等 ） 幻燈片 結構確證綜合解析 綜合利用解析元素分析 、 波譜數據和其它理化 分析數據 ， 確證化合物的結構及構型 。 （ CuKa） 24176。 所獲數據按規(guī)定列表 ， 并對重要的碎片離子峰的 產生進行解釋 ， 提供離子裂解圖 。 幻燈片 對復雜化合物 ?、 13C譜不能對 H、 C原子明確歸屬 時 ， 須進行 ?譜中各種去偶譜 ， HHCOSY相關譜 ， Dept譜 HC cosy譜 ， 以達合理明確對全部 H、 C原 子的解析歸屬 。 精確計算摩爾吸收系數。 幻燈片 紫外 — 可見吸收光譜 （ UVVIS） 分析要求 按中國藥典規(guī)定進行波長校正 ， 并報告 測定數據 。 幻燈片 紅外吸收光譜 （ IR） 分析要求 對儀器的波數和分辨率進行校正（附校正圖） 供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法） 糊法 （ 避免晶型發(fā)生變化 ） 制圖要求：基線控制在 90%透光率以上 ， 最強吸 收峰在 10%透光率以下 ， 不得截止 。 缺少中試放大試驗考察 。 幻燈片 5 在 制劑申報資料中存在問題 輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用 。 關鍵 （ 外購 ） 中間體無可靠質量標準 。 幻燈片 制劑中試生產規(guī)模 基于小試制劑處方和制備工藝 （ 儀器設備和操作流程 ） 放大試驗 ， 盡量與大生產接近 ， 至少以 10000為計 。 （ 不同輔料 ） （ 同種作用的輔料 ） 評價指標 ， 考察項目 ， 據劑型特點而確定 。 幻燈片 操作步驟要具體 合成流程圖； 每步操作的文字說明 （ 參數范圍 、 收率 ） ； 詳述末步反應及原料藥的分離純化過程； 提供實際操作的一個實例 。 確證化學結構或者組份的試驗資料及文 獻資料； 質量研究工作的試驗資料及文獻資料； 藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料 。 已有國家藥品標準的原料藥或者制劑 。 改變給藥途徑尚未在國內外上市銷售的 制劑 。 已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥 品。 注冊分類： 幻燈片 1 注冊分類及申報資料項目要求 資料分類 資料 項目 注冊分類及資料項目 1 2 3 4 5 6 綜述資料 １ —— ６ + + + + + + 藥 學 研 究 資 料 7 + + + + + + 8 + *5 + + *5 *5 9 + + + + + 10 + + + + + + 119 + + + + + + 12 + + + + + + 15 + + + + + + 藥理毒理研究資料 1627 臨床研究資 料 28—— 32 + + + + + △ 幻燈片 *5的要求 國產原料藥： 原料藥生產企業(yè)的 《 營業(yè)執(zhí)照 》 ； 《 藥品生產許可證 》 ； 《 藥品生產質量管理規(guī)范 》 認證證書； 銷售發(fā)票； 檢驗報告書； 藥品標準等 。 幻燈片 2 原料藥生產工藝 工藝路線有依據； 操作步驟要具體； 注意對中試工藝的研究 。 幻燈片 每一步操作的文字說明 反應所用典型設備； 反應物 （ 起始原料 、 中間體 ） ； 采用的溶劑 、 催化劑或試劑名稱及其數量； 反應條件：如：反應溫度 、 時間 、 壓力 、 PH等； 各步反應終點的控制措施； 混合及分離過程； 起始原料及中間體可能純化過程； 收率范圍 （ 粗品 /純品 ， 純品重量和百分比 ） 幻燈片 制劑的處方和工藝 完整的處方及依據； ⑴ 臨床需要 ⑵ 原料藥理化特性 詳細的處方篩選過程 工藝流程圖 輔料的來源及質量標準 合理詳細制備工藝 ， 尤其是中試生產 規(guī)模工藝 。 ⑴ 基本性能評價 ⑵ 穩(wěn)定性評價 (影響因素試驗 ) 幻燈片 制劑輔料的要求 （ 藥監(jiān)注函 568號文 ） 國家標準 （ 中國藥典 、 部頒 ） 進口輔料 附進口許可證 、 質量標準及口岸檢驗報告 習用輔料 ,提供依據并制訂相應的質量標準 特殊需要 、 用量較小輔料：指國外藥典上收載 ， 國外制劑上使用過的輔料 ， 提供依據 ， 質量標準 和檢驗結果 。 連續(xù)三批以上產品按全檢質量評定 。 無反應終點控制的方法 。 設計處方中