【正文】 注意積極分析試驗結果 ， 如：有關物質與含量不吻合 ， 是方法問題還是雜質溶解性發(fā)生變化 ， 是否與雜質特性有關 ？ 如：雙氯芬酸二乙胺 60℃ 時 ，含量下降 10%， 有關物質不變 ， 經(jīng)分析所采用的 TLC法不合理 ， 操作中二乙胺不斷揮發(fā) ， 建議采用 HPLC法 。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的測定方法應與質量研究中（質量標準 中）確定的方法一致，如：質量研究中有關物質檢查為 HPLC自身對照法，而穩(wěn)定性研究中，則用面積歸一化法， 那么需要二者相關性考察的依據(jù)，若結果相關（相當）， 則可采用簡便的面積歸一化法。 申報臨床研究時 ， 加速及長期試驗應有 6個月的試驗結 果 ， 申報生產(chǎn)時 ， 長期試驗應有 12個月的試驗結果 。 2℃ /60177。 10%RH → 6177。 5%RH → 25177。 500LX 超常條件 6個月 40177。 質量標準三期的側重點： 一期 保證安全 二期 保證安全 、 有效 三期 安全有效 （ 穩(wěn)定 、 可控 ） 幻燈片 穩(wěn)定性研究 目的：原料藥和制劑在溫度 、 濕度 、 光照等的 影響條件下 ， 隨時間變化的規(guī)律 ， 為藥 品的生產(chǎn) 、 包裝 、 貯存 、 運輸條件提供 依據(jù) ， 同時確定藥品的有效期 。 對于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和 眼用制劑 ， 均應考慮將該原料藥標準提高 （ 增設雜 質檢測項目 ， 如：有機溶劑 ， 提高雜質限度 ） 并提 供精制方法 ， 供注射用原料藥標準應附在制劑標準 之后 。 幻燈片 10 質量標準的制訂 質量標準是經(jīng)質量研究后 ， 藥學系統(tǒng)評價基礎上的高度概括 ， 是新藥研究的一顆閃亮結晶 。 腸溶制劑：胃酸中釋放小于 10%， PH值 沖液 （ 或 ， 結腸 定位制劑 ） 中大部分或全部溶出 。 如是仿制藥 ， 應與被仿制制劑進行溶出 /釋放 均一性試驗 ， 并比較每個時間點的溶出度數(shù) 據(jù)和 RSD值 ， 必要時應在不同 PH值介質中比較 。 試驗：轉籃法 、 漿法 、 小杯法 （ 小規(guī)格 ，一杯中置 1片 ） 溫度： 37℃ 177。 檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查 幻燈片 （續(xù) 2） 無文獻報導 ， 若為難溶性口服固體制劑或混懸液 等 ， 應在工藝及質控上保證自制品晶型一致性 ， 據(jù)臨床研究結果 ， 評價該晶型是否可行 。 ⑵ 吲哚美辛存在 α 、 β 和 γ 三種晶型 ， 其中 α 和 γ 兩種晶型溶解度 /速率不 同 ， 而 β 晶型不穩(wěn)定易轉為 α 和 γ 晶 型 ， α 晶型毒性大于 γ 晶型 ， 故選 γ 晶型做藥用 。 改善藥物粉末的壓片性能 防止藥物在制備或貯存過程中產(chǎn)生晶型轉變而 影響產(chǎn)品的質量 。 ⑶對于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在 ； ，長期服用； 。 幻燈片 檢查項中關鍵問題之二： 殘留溶劑檢查 方法測定要求同有關物質定量要求 ， GC、 外標法 。 幻燈片 遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗 ,如： 影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解 ， 但專屬性 研究中 ， 未進行必要進一步研究 ， 檢查 方法的可行性就存在問題 。 如 :BP美洛昔康 ⑵ 不能獲得雜質或未知雜質 ， 則可 用含雜質的樣品 （ 未精制或粗品 ） 進行試驗 ， 證明能達分離 。 幻燈片 原料藥質標中檢查項 溶液的顏色 、 澄清度 ， 溶液的 PH值 （ 原料藥固有 性質 ） 干燥失重與水分：注意含結晶水的藥品水份應有 高低限 ， 遇熱易變色或分解 ， 藥品采用卡爾一費 休氏水分測定法或減壓干燥法 。TLC（ Rf值或顏色 ） 如：大環(huán) 丙酯類 11種抗生素的分離 。 藥典規(guī)定： 200C， 589um 吸收系數(shù)： 其 它：液體藥物 :凝點 、 沸程 、 相對 密度 、 折光率 、 粘度等 . 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羥值等 幻燈片 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 化學方法 : 選擇功能團的專屬的化學反應 。 ⑸ 無專業(yè)人員合理綜合解析 ， 甚至錯誤解析 。 幻燈片 在 結構確證申報資料中存在問題 ⑴ 確證用樣品無來源 ， 無純度 。 提供完整熱分析曲線圖 縱坐標為重量 （ mg） 或重量百分數(shù) 橫坐標為溫度 （ 0C） 氣體 ， 一般為氮氣 流速： 40ml/min 在提供完整的熱失重圖譜中 ， 說明吸附水 ， 結晶 水 ， 結晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù) （ 如熱重起始溫度 ， 終止溫度和熱失重量等 ） 幻燈片 結構確證綜合解析 綜合利用解析元素分析 、 波譜數(shù)據(jù)和其它理化 分析數(shù)據(jù) ， 確證化合物的結構及構型 。 （ CuKa） 24176。 所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表 ， 并對重要的碎片離子峰的 產(chǎn)生進行解釋 ， 提供離子裂解圖 。 幻燈片 對復雜化合物 ?、 13C譜不能對 H、 C原子明確歸屬 時 ， 須進行 ?譜中各種去偶譜 ， HHCOSY相關譜 ， Dept譜 HC cosy譜 ， 以達合理明確對全部 H、 C原 子的解析歸屬 。 精確計算摩爾吸收系數(shù)。 幻燈片 紫外 —可見吸收光譜 （ UVVIS） 分析要求 按中國藥典規(guī)定進行波長校正 ， 并報告 測定數(shù)據(jù) 。 幻燈片 紅外吸收光譜 （ IR） 分析要求 對儀器的波數(shù)和分辨率進行校正（附校正圖） 供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法） 糊法 （ 避免晶型發(fā)生變化 ） 制圖要求：基線控制在 90%透光率以上 ， 最強吸 收峰在 10%透光率以下 ， 不得截止 。 缺少中試放大試驗考察 。 幻燈片 5 在 制劑申報資料中存在問題 輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用 。 關鍵 （ 外購 ） 中間體無可靠質量標準 。 幻燈片 制劑中試生產(chǎn)規(guī)模 基于小試制劑處方和制備工藝 （ 儀器設備和操作流程 ） 放大試驗 ， 盡量與大生產(chǎn)接近 ， 至少以 10000為計 。 （ 不同輔料 ） （ 同種作用的輔料 ） 評價指標 ， 考察項目 ， 據(jù)劑型特點而確定 。 幻燈片 操作步驟要具體 合成流程圖； 每步操作的文字說明 （ 參數(shù)范圍 、 收率 ）