【正文】 在選擇原發(fā)廠生產(chǎn)的制劑作為參比制劑時(shí)，亦應(yīng)根據(jù)其上市的背景情況關(guān)注其可能存在的問(wèn)題。如生物利用度降低，將會(huì)影響產(chǎn)品的有效性，顯然是不可接受的；當(dāng)出現(xiàn)生物利用度提高時(shí)，不應(yīng)直接沿用被仿制產(chǎn)品的用法用量，須通過(guò)臨床試驗(yàn)探索適宜的用法用量，對(duì)于需要改變用法用量的產(chǎn)品，不能再按已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品批準(zhǔn)。進(jìn)而針對(duì)目前我國(guó)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研發(fā)的現(xiàn)狀，提出“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)”原則，闡述了對(duì)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品進(jìn)行驗(yàn)證和針對(duì)自身品種特點(diǎn)擬定注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的重要性。在已有國(guó)家藥品研究的基本原則中，“安全、有效和質(zhì)量可控”原則是藥物開(kāi)發(fā)的基本原則。由于同一品種有多個(gè)企業(yè)生產(chǎn)，處方、工藝等方面差別很大，因此，一些情況下，已有的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)個(gè)性化產(chǎn)品的質(zhì)量控制可能不適合或不充分，即按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的結(jié)果不能準(zhǔn)確反映產(chǎn)品的質(zhì)量。我國(guó)“已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品”的概念和美國(guó)FDA 的“Generic Drug”類似，因此在本指導(dǎo)原則的起草中借鑒了國(guó)外相關(guān)指導(dǎo)原則的一些技術(shù)要求。在本指導(dǎo)原則起草過(guò)程中，對(duì)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研發(fā)中存在的主要問(wèn)題進(jìn)行了梳理、分析，指出不可以盲目簡(jiǎn)化研究工作，強(qiáng)調(diào)任何類別藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)都必須緊緊圍繞安全、有效和質(zhì)量可控進(jìn)行論證。 質(zhì)量控制研究工作不夠系統(tǒng)，不能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。同時(shí)，由于藥品的更新?lián)Q代，一些已上市產(chǎn)品已經(jīng)或逐漸被安全性、有效性更好的藥品所取代；一些藥品的供應(yīng)已經(jīng)大于需求，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈。目前，在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的開(kāi)發(fā)中主要存在如下問(wèn)題：在立項(xiàng)上缺乏對(duì)于已上市產(chǎn)品的全面了解。2002 年頒布的《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）中規(guī)定“已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)，是指生產(chǎn)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)”，同時(shí)規(guī)定國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)包括國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的《中華人民共和國(guó)藥典》、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和其他藥品標(biāo)準(zhǔn)。五、參考文獻(xiàn)1. FDA Guidance for industry ANDAs: impurities in drugsubstances, Nov. 19992. FDA Guidance for industry Court decisions, ANDAs approvals,and 180day exclusivity under the HatchWaxman amendments to thefederal food, drug, and cosmetic act. Mar. 20003. FDA Guidance for industry 180day exclusivity when multipleANDAs are submitted on the same day. July 2003294. FDA Guidance for industry Listed drugs, 30month stays, andapproval of ANDAs and 505(b)(2) applications under HatchWaxman,as amended by the Medicare prescription drug, improvement, andmodernization act of 2003, Questions and answers Oct. 2004 (Draftguidance)5. FDA Guidance for industry bioavailability and bioequivalencestudies for orally administered drug productsgeneralconsiderations, March 2003.6. FDA Guidance for industry extended release oral dosage forms:development, evaluation, and application of in vitro/in vivocorrelation, Sep 1997.7. FDA Guidance for industry Topical dermatological drug productNDAs and ANDAs in vivo bioavailability and bioequivalence, invitro release, and associated studies, June 1998. (Draft guidance)8. EMEA Notes for guidance on the investigation of bioavailabilityand bioequivalence. July 2001.9. MALAYSIA The conduct of bioavailability and bioequivalencestudies. Sep 2000.10. MHW Guideline for bioequivalence studies of generics products,Dec 1997.11. Roger L. Williams, Md et al, Equivalence approaches, ClinPharmacol Ther 2002。28 產(chǎn)生全身療效制劑一般應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物局部刺激性和/或過(guò)敏性試驗(yàn)研究，并以已上市產(chǎn)品為參比制劑，以藥代參數(shù)為指標(biāo)進(jìn)行人體生物等效性研究，同時(shí)注意觀察藥物可能引起的局部和全身不良反應(yīng)?？赏ㄟ^(guò)測(cè)定血、血漿和/或尿中藥物濃度等方法來(lái)考察該制劑全身吸收帶來(lái)的安全性問(wèn)題。對(duì)于經(jīng)皮膚和粘膜給藥等制劑還應(yīng)考察其過(guò)敏性。（三）局部給藥制劑有效性研究局部給藥制劑通常需要經(jīng)過(guò)藥物從制劑中釋放，隨后經(jīng)滲透吸收通過(guò)皮膚/粘膜屏障，最后到達(dá)靶器官產(chǎn)生預(yù)期的藥理作用過(guò)程，因此應(yīng)通過(guò)考察其活性成分的釋放吸收行為驗(yàn)證產(chǎn)品的有效性。如果研制產(chǎn)品使用的輔料非注射制劑常用的輔料，或其用量超過(guò)常規(guī)用量范圍，或制備工藝為特殊工藝，為驗(yàn)證處方工藝對(duì)產(chǎn)品安全性的影響，需先進(jìn)行非臨床安全性研究，再進(jìn)行臨床研究。不同類型注射劑研究要求 注射用無(wú)菌粉針、注射液、大輸液注射用無(wú)菌粉針等直接以水性溶液進(jìn)入體內(nèi)的注射劑，因其活性成分已充分溶解，直接吸收進(jìn)入血液，因此無(wú)須考察藥物釋放溶出行為，主要對(duì)其原料藥和輔料的安全性給予關(guān)注。安全性研究注射劑安全性的影響因素主要來(lái)自兩方面：（1）原料藥25注射劑原料藥的質(zhì)量往往直接影響制劑的安全性。 復(fù)方制劑多個(gè)活性成分的復(fù)方制劑，因?yàn)楦鱾€(gè)成分理化性質(zhì)不同，處方工藝對(duì)各成分釋放的影響也可能不同，因此不能保證一個(gè)成分的體內(nèi)釋放吸收行為能夠提示其它成分的體內(nèi)行為，原則上應(yīng)證實(shí)每一個(gè)活性成分的生物等效性，對(duì)其中每個(gè)活性成分生物等效性試驗(yàn)的要求應(yīng)同單方制劑。如果此類制劑在服用時(shí)以均一溶液進(jìn)入體內(nèi)，溶液中活性成分的濃度和已上市產(chǎn)品相同，且制劑中不含有影響胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收和活性成分體內(nèi)穩(wěn)定性的輔料，一般可不進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)。一般來(lái)講,口服固體制劑（指經(jīng)消化道吸收，全身起作用的品種，消化道局部起作用的品種不包括在內(nèi)）在體內(nèi)要經(jīng)過(guò)崩解、溶出、吸收的過(guò)程,故制劑上的差異有可能最終影響藥物的體內(nèi)過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致生物利用度的改變。前者主要考慮使用的輔料是否會(huì)產(chǎn)生對(duì)胃腸道的刺激，一般可以根據(jù)輔料以往使用經(jīng)驗(yàn)來(lái)判斷，如為新輔料，可能需要進(jìn)一步的動(dòng)物試驗(yàn)和臨床驗(yàn)證；而后者可以依據(jù)體內(nèi)生物利用度研究結(jié)果進(jìn)行判斷。影響制劑釋放吸收的因素主要來(lái)自藥物活性成分和藥物制劑兩個(gè)方面。生物等效性研究是已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品臨床研究中的主要內(nèi)容，可參照《化學(xué)藥品制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。第二，在研發(fā)過(guò)程中，應(yīng)注意通過(guò)系統(tǒng)、全面的質(zhì)量控制研究，并與已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，分析研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量之間存在的差21異，并進(jìn)一步分析這些差異對(duì)藥品安全有效性的影響以及影響程度。安全性、有效性研究和評(píng)價(jià)應(yīng)注意以下幾個(gè)方面的問(wèn)題。 有效期的確定總體上，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品有效期的確定原則與新藥相同，即有效期應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析得到，最終有效期的確定一般以長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定。申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，一般應(yīng)提供不少于6 個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究資料。因此，對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種，應(yīng)進(jìn)行影19響因素試驗(yàn)，以全面考察產(chǎn)品對(duì)光、濕、熱等的穩(wěn)定性，為包裝材料、貯存條件的選擇提供依據(jù)，同時(shí)為加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)條件選擇提供依據(jù)，也為制劑處方工藝的確定提供依據(jù)。 試驗(yàn)條件根據(jù)已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性信息，以及國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和說(shuō)明書中規(guī)定的貯藏條件，分析確定初步的試驗(yàn)條件。基本要求對(duì)于穩(wěn)定性研究需要關(guān)注的幾個(gè)因素在《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技18術(shù)指導(dǎo)原則》等中已進(jìn)行了較為詳細(xì)的闡述。（五）穩(wěn)定性研究在穩(wěn)定性研究方面，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種與新藥一致，同樣遵循《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的一般性要求。如果研究結(jié)果提示新建方法與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無(wú)明顯優(yōu)點(diǎn)時(shí)，考慮到國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間和多家單位的驗(yàn)證，建議仍采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。例如，原料藥合成中如使用到一類有機(jī)溶劑，應(yīng)將其殘留量檢查訂入標(biāo)準(zhǔn)；原料藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未收入有關(guān)物質(zhì)的，一般應(yīng)增訂入標(biāo)準(zhǔn)；靜脈注射制劑，如國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未收入細(xì)菌內(nèi)毒素檢查或熱原檢查的，一般應(yīng)增訂；難溶性藥物制成的口服固體制劑，應(yīng)考慮將溶出度檢查增訂入標(biāo)準(zhǔn)等。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)遵循《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的規(guī)范化過(guò)程研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》等的要求。（３）為制訂注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)：一些國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)項(xiàng)目不夠全面或者根據(jù)研制產(chǎn)品的