【正文】 圖譜上應有峰面積積分數(shù) 據(jù) 。 2%RH。 10%RH 正 常 條 件 12個月以上 25177。 5%RH → 75177。 限度的確定 ， 在保證安全 、 有效的前提下 ， 結(jié)合實際 ， 寬嚴適度 ， 保證藥品在生產(chǎn) 、 流 通 、 使用中所必須達到的基本要求 。 檢查項中關鍵問題之四： 溶出度檢查 幻燈片 檢查項中關鍵問題之四： 溶出度檢查 幻燈片 (續(xù) 1) 釋放度 (緩控釋制劑 ):時間點和釋放度范圍的選擇應能 反映制劑的釋放速度和程度特征 ， 釋藥全過程的時間不應低于給藥 的間隔時間 ， 且累積釋放率要求 達到 90%以上 ， 必要時可根據(jù)生物 利用度研究中體內(nèi)外相關性研究 結(jié)果在申報生產(chǎn)時做適當修改 。 均一液體制劑用原料藥可不檢查晶型 。 幻燈片 檢查項中關鍵問題之三：晶型檢查 已上市產(chǎn)品標準或文獻明確某種晶型 、 仿制時 晶型應保持一致 ， 同時研究其控制方法 ， 訂入 質(zhì)量標準中 。 幻燈片 據(jù) ICH指導原則又基于國情： ⑴ 對于苯 、 四氯化碳 、 —二氯乙烷 、 —二氯 乙烯 、 5種一類溶劑應避免使用 ， 若在申報生產(chǎn)時仍無法避免 ， 則用可靠的測定方 法訂入質(zhì)標中進行控制 。 幻燈片 檢查項中主要關鍵問題之一 有關物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查） 檢測限 （ 靈敏度 ） 測定：一般為相當峰高三倍于基 線噪音時注入的供試品量 雜 質(zhì) 測 定 方 法 : ⑴ 雜質(zhì)對照品法 （ 外標法 ） ⑵ 加校正因子自身對照法 ⑶ 不加校正因子自身對照法 ⑷ 歸一化法 幻燈片 （續(xù)） 有關物質(zhì)檢查方法學研究 專屬性研究中存在問題： 破壞條件太劇烈 ， 主藥峰太低 ， 提供的色譜圖 主峰與降解物或降解物間分離不好 ， 甚至主峰消失 ， 失去破壞性試驗意義 。 UV法：若專屬性較差時 ， 可采用二個特定波 長的吸收比值提高專屬性 如： Vb2在 26 37 444nm有吸收 A375nm/A267nm= A444nm/A267nm= 幻燈片 （續(xù)） 原料藥質(zhì)標中檢查項 （ 基于有效性、安全性、純度三方面設置） 無機雜質(zhì)：鹵化物 、 無機鹽 、 重金屬 、 砷鹽 ， 熾灼殘渣 （ 藥典規(guī)定方法 /限度 ） 有機雜質(zhì) （ 有關物質(zhì) ） ：起始原料 、 中間體 、 降 解物 、 異構(gòu)體 、 聚合物 ， 副反應產(chǎn)物等 （ 通常采 用色譜法進行半定量或定量 ） 殘留溶劑：按 1CH分類規(guī)定 異構(gòu)體：立體異構(gòu)體 ， 光學異構(gòu)體 無效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點 ， 紅外吸收光 譜 ， X射線粉末衍射 ， 熱分析等方法控制 。 （ 實例分析存在的問題 ） 幻燈片 8 No10和 No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標準建立 按現(xiàn)行版中國藥典質(zhì)量標準格式規(guī)范進行 主要研究項目： ⑴ 性狀 ⑵ 鑒別 ⑶ 檢查 ⑷ 含量測定 幻燈片 9 原料藥質(zhì)量標準項目 藥品名 含量測定 有機藥物結(jié)構(gòu)式 類別 分子式分子量 劑量 來源 1 注意事項 性狀 1 貯存 鑒別 1 制劑 檢查 1 檢驗用對照品 幻燈片 制劑質(zhì)量標準 項目 藥品名 （ 加酸 、 堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測定 或規(guī)格項的表示而定 ） 來源與含量限度 處方 以 1000計 制法 性狀 鑒別 檢查 含量測定 類別 規(guī)格 1 貯存 1 檢驗用對照品 幻燈片 性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征 外觀：色澤 、 嗅 、 味 、 結(jié)晶形狀 ， 一般穩(wěn)定性情況 溶解度：采用藥典凡例中分等級方式 ,溶劑可采用 極性不同與工藝相關的 (尤其精制溶劑 ). 物理常數(shù)：熔 點：范圍 34℃ ， 熔矩＜ 2℃ 比旋度：光學活性化合物的固有特性及 純度 。 ⑵ 各種方法的總和和綜合解決有關分子結(jié)構(gòu) （ 和 構(gòu)型 ） 的全部問題 。 高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力的依據(jù) 。 紫外 —可見吸收光譜（ UVVIS）分析要求 幻燈片 (續(xù) ) 核磁共振譜 （ NMR） 分析要求 儀器要求： 200MH2以上高分辨率 NMR儀； 儀器型號：規(guī)格 、 溶劑 、 內(nèi)標等測試條件 清楚并說明 。 ⑵ 有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析 。 缺少所研制劑型特點評價 。 自檢和省級藥檢所復核后可用于臨床研究。 幻燈片 4 制劑處方依據(jù) 臨床需要 ⑴ 急癥用藥 :硝酸甘油口含片 ⑵ 長期用藥 :糖尿病患者服用控釋片 ⑶ 老年用藥 ⑷ 兒童用藥 原料藥本身的理化特點，穩(wěn)定性情況。 9 確證化學結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料； 10 質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料； ， 并提供標準品或者對照品 。 。 注冊分類及申報資料項目要求 資料分類 資料 項目 注冊分類及資料項目 1 2 3 4 5 6 綜述資料 １ —— ６ + + + + + + 藥 學 研 究 資 料 7 + + + + + + 8 + *5 + + *5 *5 9 + + + + + 10 + + + + + + 119 + + + + + + 12 + + + + + + 15 + + + + + + 藥理毒理研究資料 1627 臨床研究資 料 28—— 32 + + + + + △ 幻燈片 *5的要求 ? 國產(chǎn)原料藥： 原料藥生產(chǎn)企業(yè)的 《 營業(yè)執(zhí)照 》 ； 《 藥品生產(chǎn)許可證 》 ； 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 認證證書； 銷售發(fā)票； 檢驗報告書； 藥品標準等 。 注意：有無改進 ， 如有改進 ， 詳述如何改進 ，改進依據(jù) 。 國內(nèi)外未使用過輔料 ， 按新輔料與制劑同時申報 。 （ 實例分析存在的問題 ） 。 列出計算理論值所依據(jù)的分子式 （ 包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑 ） 不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素 分析 。 ⑵ 必要時可分段以