化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析王玉成-免費(fèi)閱讀
【正文】 ④ 資料撰寫格式 儀器 測(cè)試條件 測(cè)試結(jié)果和討論－射線衍射 粉末 X射線衍射 主要應(yīng)用 : a. 固體狀態(tài)下單一化合物的鑒別 b. 晶型確定 c. 晶態(tài)與非晶態(tài)物質(zhì)的判斷等 單晶 X－射線衍射 ① 主要應(yīng)用 : a. 化合物的骨架結(jié)構(gòu)信息 b. 化合物的相對(duì)或絕對(duì)構(gòu)型 c. 構(gòu)象及差向異構(gòu) d. 鹽鍵及配位鍵 f. 結(jié)晶水 /溶劑 ② 資料撰寫格式 儀器 測(cè)試條件 結(jié)構(gòu)解析 晶體學(xué)參數(shù) 結(jié)構(gòu)測(cè)定方法 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 結(jié)構(gòu)圖 結(jié)論9. 綜合解析 在結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中存在的問題主要體現(xiàn)在解析不充分 ,未對(duì)各項(xiàng)研究提供的數(shù)據(jù)和信息進(jìn)行有機(jī)、深入、合理地綜合分析 ,僅是機(jī)械式地羅列測(cè)試數(shù)據(jù)和圖譜 ,沒有綜合解析過程 ,割裂了各種測(cè)試數(shù)據(jù)的聯(lián)系 ,以致未達(dá)到對(duì)藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)的目的 ,特別是在藥物結(jié)構(gòu)中的某些信息需多種方法相互結(jié)合才能作出準(zhǔn)確判斷或多種方法相互結(jié)合方可進(jìn)一步深入了解藥物結(jié)構(gòu)信息的情況下 ,該現(xiàn)象表現(xiàn)得尤為明顯。④ 資料撰寫格式 儀器 測(cè)試條件 數(shù)據(jù)表 裂解圖 解析 M/ Z 相對(duì)豐度 碎片離子7. 熱分析 ① 基本原理： 采用程序控溫下，精確記錄待測(cè)物質(zhì)理化性質(zhì)與溫度的關(guān)系，研究其受熱過程中晶型轉(zhuǎn)變、熔融、升華等物理變化和脫水、熱分解、氧化、還原等化學(xué)變化。碳譜注意點(diǎn)：n 1. 碳信號(hào)數(shù)目比實(shí)際的少，原因可能為信號(hào)重疊，或有些季碳信號(hào)弱，或隱藏在溶劑信號(hào)內(nèi)；n 2. 碳信號(hào)數(shù)目比實(shí)際的多，原因可能是某些化合物存在構(gòu)象異構(gòu)。④ 資料撰寫格式 儀器 溶劑 給出碳原子編號(hào)的分子結(jié)構(gòu)式 數(shù)據(jù)表 (如有對(duì)照品或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可以對(duì)比列入表中 ) 解析 碳原子序號(hào) 化學(xué)位移 碳原子類型5. 其他核磁共振譜 DEPT譜 :可區(qū)分碳原子的類型 。 c. 對(duì)分子中全部 H原子均要有明確的解析和歸屬。n 表 1 樣品（ 020708）與對(duì)照品（ DJS）的元素分析數(shù)據(jù)n C H N樣 品（ 020708） (%) 對(duì) 照品（ DJS） (%) 理 論計(jì) 算 值 (%) (四 )各項(xiàng)波譜和測(cè)試的技術(shù)要求1. 紅外吸收光譜 (IR) ① 基本原理： 分子中化學(xué)鍵振動(dòng)能級(jí)的躍遷?！? ② 技術(shù)要求： a. 應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明使用儀器、測(cè)定方法及條件。 不適于或不能測(cè)試金屬鹽本身的項(xiàng)目，可以用成鹽前的酸分子或配位體的相應(yīng)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行佐證。 藥物結(jié)構(gòu)中有半胱氨酸，應(yīng)明確其狀態(tài)（氧化態(tài)或還原態(tài)）； 藥物結(jié)構(gòu)中存在二硫鍵，應(yīng)明確二硫鍵的正確連接點(diǎn)； 結(jié)合合成工藝對(duì)中間體的研究，對(duì)終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。可根據(jù)手性中心的多少、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是否充足、對(duì)照品的有無(wú)來(lái)選擇合適的確證的方法，必要時(shí)可采用單晶 X－射線衍射進(jìn)行確證。 c. 按新化合物要求進(jìn)行圖譜解析和綜合解析 。4. 結(jié)構(gòu)確證研究的一般要求② 對(duì)圖譜、數(shù)據(jù)的要求 附圖應(yīng)為原圖的復(fù)印件或照片 。分析方法選擇的正確性 ,所用方法能否針對(duì)性地解決結(jié)構(gòu)問題。晶型的研究 : a. 粉末 X射線衍射法 b. 紅外光譜法、拉曼光譜法 c. 熔點(diǎn)法 d. 熱分析 e. 光學(xué)顯微鏡法 無(wú)對(duì)照品和文獻(xiàn)報(bào)道： 考察不同結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速率等）制備樣品的熔點(diǎn)、紅外光譜、粉末 X－射線衍射等 。 例： 那格列奈 （－）－ N（反 4異丙基環(huán)基甲?；?D苯丙氨酸 例：前列腺素 E1（ 1R， 2R， 3R） 3羥基 2[（ E） （ 3S） 3羥基 1辛烯基 ]5氧代環(huán)戊烷庚酸光學(xué)異構(gòu)的研究： a. 比旋度測(cè)定 b. 手性柱色譜（ HPLC、 GC） c. 核磁共振（ NMR） d. 單晶 X— 射線衍射（ SXRD） e. 旋光光譜（ ORD） (1. 決定化合物之絕對(duì)立體構(gòu)造。骨架（平面）結(jié)構(gòu) 例：氟嗎西尼骨架（平面）結(jié)構(gòu)的研究方法 : a. 單晶 X－射線衍射 。n 按組分： 單一組分、多組分混合物 。 ② 構(gòu)型： 分子中各原子之間的空間相對(duì)位置 。 b. 氫譜、碳譜 。對(duì)于難溶性固體口服制劑 ,其原料藥晶型可能影響藥物的溶解度、穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)進(jìn)而可能影響藥效。 已上市的藥品： 采取合適的分析方法對(duì)樣品進(jìn)行分析，以確證其結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的情況與已上市產(chǎn)品一致 。 ） b. 精制方法： 對(duì)于用于晶型、結(jié)晶水等信息確證的對(duì)照品，不應(yīng)采用處理后原料藥或制劑中提取物作為對(duì)照品，因?yàn)樵纤幒椭苿┰诓煌苊教幚砗?，?huì)對(duì)樣品真實(shí)的晶型和結(jié)晶水產(chǎn)生影響，造成誤判。質(zhì)譜應(yīng)附離子裂解圖。(三 ) 對(duì)特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)藥品結(jié)構(gòu)確證的要求 1. 立體異構(gòu)體藥物 立體異構(gòu)體： ① 光學(xué)異構(gòu)體 a. 對(duì)映異構(gòu)體 b. 非
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