【正文】 國外指導(dǎo)原則中對中試規(guī)模的定義為“不少于大生產(chǎn)規(guī)模的1/10”。上述觀點(diǎn)得到全體課題研究組成員的肯定。質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究正同時制訂相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則，本指導(dǎo)原則從制劑研發(fā)過程的完整性考慮，正文中列入此章節(jié)，但不再詳加闡述。劑型選擇是制劑研究中需要首先解決的問題，也是目前研究中往往容易輕視的問題。制劑研究的根本目的是保證藥物的藥效，降低毒副作用，提高臨床用藥的順應(yīng)性。對不同制劑，應(yīng)根據(jù)影響其質(zhì)量的關(guān)鍵因素，進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察。內(nèi)包裝需從符合國家藥用包裝材料標(biāo)準(zhǔn)，并獲得藥用包裝材料和容器注冊證的材料中選擇。包裝材料的選擇應(yīng)考慮以下方面：1）包裝材料需有助于保證制劑質(zhì)量在一定時間內(nèi)保持穩(wěn)定。由于實驗室制劑設(shè)備、操作條件等與工業(yè)化生產(chǎn)的差別，實驗室建立的制劑工藝在工業(yè)化生產(chǎn)中常常會遇到問題。指標(biāo)的允許波動范圍應(yīng)由研究結(jié)果確定，并隨著對制備工藝研究的深入和完善不斷修訂，最終根據(jù)工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)有關(guān)數(shù)據(jù)確定合理范圍。工藝研究的重點(diǎn)是確定影響制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立生產(chǎn)過程的控制指標(biāo)和工藝參數(shù)。制備工藝研究包括工藝設(shè)計、工藝研究和工藝放大三部分。臨床前及臨床評價藥品申請人最終需要根據(jù)臨床前和臨床研究結(jié)果，對處方做出最終評價，這也是制劑處方篩選和優(yōu)化的重要環(huán)節(jié)。根據(jù)外觀、pH值、藥物溶出或釋放行為、有關(guān)物質(zhì)及含量等制劑關(guān)鍵項目考察結(jié)果，篩選出相對滿意的處方。制劑基本性能評價根據(jù)劑型的特點(diǎn)，從附表1中選擇影響制劑質(zhì)量的相關(guān)項目，進(jìn)行制劑的基本性能考察。對于某些穩(wěn)定性差的藥物，處方中可考慮使用適量的抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑等。輔料理化性質(zhì)的變化可能是輔料生產(chǎn)過程造成的，也可能與輔料供貨來源改變有關(guān)。輔料可根據(jù)劑型的特點(diǎn)及藥品給藥途徑的需要進(jìn)行選擇，所用輔料不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用，不影響制劑的含量測定及有關(guān)物質(zhì)檢查。原料藥生物學(xué)性質(zhì)對制劑研究有重要指導(dǎo)作用。理化性質(zhì)原料藥某些理化性質(zhì)可能對制劑質(zhì)量及制劑生產(chǎn)造成影響，包括原料藥的色澤、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學(xué)異構(gòu)體、熔點(diǎn)、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)、溶劑化/或水合狀態(tài)等，以及原料藥在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下在光、熱、濕、氧等條件下的穩(wěn)定性情況。對于老年、兒童及吞咽困難的患者，選擇口服溶液、泡騰片、分散片等劑型有一定優(yōu)點(diǎn)。例如對于在胃液中不穩(wěn)定的藥物，一般不宜開發(fā)為胃溶制劑。質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察是處方篩選和工藝優(yōu)化的重要的科學(xué)基礎(chǔ)，同時，處方及工藝研究中獲取的信息為藥品質(zhì)量控制（中控指標(biāo)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）中項目的設(shè)定和建立提供了參考依據(jù)。（二）處方研究根據(jù)藥物理化性質(zhì)、穩(wěn)定性試驗結(jié)果和藥物吸收等情況，結(jié)合所選劑型的特點(diǎn)，確定適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)，選擇適宜的輔料，進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化，初步確定處方。因此，制劑研究在藥物研發(fā)中占有十分重要的地位。本指導(dǎo)原則是根據(jù)國內(nèi)藥物研發(fā)實際狀況，在參考國內(nèi)外有關(guān)制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，考慮到目前制劑研究中容易被忽視的關(guān)鍵問題進(jìn)行制訂的。（三）制劑工藝研究根據(jù)劑型的特點(diǎn)，結(jié)合藥物理化性質(zhì)和穩(wěn)定性等情況，考慮生產(chǎn)條件和設(shè)備，進(jìn)行工藝研究，初步確定實驗室樣品的制備工藝，并建立相應(yīng)的過程控制指標(biāo)。因此，研究中需要注意加強(qiáng)各項工作間的溝通和協(xié)調(diào)，研究結(jié)果需注意進(jìn)行全面、綜合分析。對一些穩(wěn)定性差宜在固態(tài)下貯藏的藥物（如某些頭孢類抗生素），在溶液狀態(tài)下易降解或產(chǎn)生聚合物，臨床使用會引發(fā)安全性方面的問題，不適宜開發(fā)注射液、輸液等溶液劑型。另外，劑型選擇還要考慮制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本 。因此，建議根據(jù)劑型的特點(diǎn)及藥品給藥途徑，對原料藥有關(guān)關(guān)鍵理化性質(zhì)進(jìn)行了解，并通過試驗考察其對制劑的影響。對于口服吸收較差的藥物，通過選擇適當(dāng)?shù)闹苿┘夹g(shù)和處方，可能改善藥物的吸收。生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求。因此，需要根據(jù)制劑的特點(diǎn)及藥品給藥途徑，分析處方中輔料可能影響制劑質(zhì)量的理化性質(zhì)，如果研究證實這些參數(shù)對保證制劑質(zhì)量非常重要，為保證輔料質(zhì)量的穩(wěn)定，應(yīng)制訂或完善相應(yīng)的質(zhì)控指標(biāo)，注意選擇適宜的供貨來源，明確輔料的規(guī)格、型號。（四）處方篩選和優(yōu)化制劑處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價、臨床前和臨床評價?？刹捎媒?jīng)典的比較法，分別研究不同處方對制劑質(zhì)量的影響。上述影響因素的實驗結(jié)果尚不能全面反映所選處方制劑的穩(wěn)定性。例如，對于難溶性藥物口服固體制劑，藥物粒度改變對生物利用度可能有較大影響，處方中藥物粒度范圍的最終確定主要依據(jù)有關(guān)臨床前和臨床研究的結(jié)果。盡管工藝研究過程不屬于GMP的檢查范疇，但在過程控制、數(shù)據(jù)積累等方面應(yīng)參考GMP的基本要求，注意數(shù)據(jù)的記錄和積累，為藥品工業(yè)化生產(chǎn)和質(zhì)量控制打下堅實的基礎(chǔ)。工藝研究和過程控制首先考察工藝過程各主要環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，可根據(jù)劑型及藥物特點(diǎn)選擇有代表性的檢查項目作為考察指標(biāo)，根據(jù)工藝過程各環(huán)節(jié)的考察結(jié)果，分析工藝過程中影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。工藝重現(xiàn)性研究工藝重現(xiàn)性研究的主要目的是保證制劑質(zhì)量的一致性，一般至少需要對連續(xù)三批樣品的制備過程進(jìn)行考察，詳細(xì)記錄制備過程的工藝條件、操作參數(shù)、生產(chǎn)設(shè)備型號等，及各批樣品的質(zhì)量檢驗結(jié)果。如膠囊劑工業(yè)化生產(chǎn)采用的高速填裝設(shè)備與實驗室設(shè)備不一致，實驗室確定的處方顆粒的流動性可能不完全適和生產(chǎn)的需要，可能導(dǎo)致重量差異變大；對于緩釋、控釋等新劑型，工藝放大研究更為重要。對于光照或高濕條件下不穩(wěn)定的制劑，可以考慮選擇避光或防潮性能好的包裝材料。在選擇內(nèi)包裝時，可以通過對同類藥品及其包裝材料的文獻(xiàn)調(diào)研，為包裝材料的選擇提供參考，并通過加速試驗和長期留樣試驗進(jìn)行考察。質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的一般原則見相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。但部分申報單位沒有充分認(rèn)識到制劑研究的重要性，而僅僅從申報一個新品種為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行改劑型