【正文】 2℃ ） 樣品來(lái)源 (包括三批批號(hào) ) 樣品要求：市售包裝 考察項(xiàng)目 :(參照技術(shù)指導(dǎo)原 則要求 ) 考察時(shí)間：制備工藝確定后 進(jìn)入考察 ,盡量 至申報(bào)時(shí) 。 穩(wěn)定性試驗(yàn)中考察項(xiàng)目及測(cè)定方法 幻燈片 (續(xù) ) 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論 數(shù)據(jù)列表：有關(guān)物質(zhì)應(yīng)有具體數(shù)據(jù) ， 并說(shuō)明 降解產(chǎn)物斑點(diǎn)數(shù)目變化情況； 附一切有關(guān)圖譜：如含測(cè) 、 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定 。 5% RH進(jìn)行加速試驗(yàn) ， 對(duì)于半透性包裝的制劑 ， 可選用 20177。 2℃ /60177。 方法：影響因素試驗(yàn)； 加速試驗(yàn) 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn) 幻燈片 12 影響因素試驗(yàn) 加速試驗(yàn) 長(zhǎng)期試驗(yàn) 樣品及包裝狀態(tài) 原料藥 1批 露置 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 考 察 條 件 激烈條件 10天 高溫 60℃ → 40℃ ， 高濕 （ 25℃ ） 90177。 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 臨床研究用 生產(chǎn)用 轉(zhuǎn)為正式的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 幻燈片 11 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂原則： 確保質(zhì)量可控性：檢測(cè)項(xiàng)目的設(shè)定應(yīng)有針對(duì) 性 ， 全面性 （ 考慮生產(chǎn) /流通 ） 使用各環(huán)節(jié) 的影響因素 ， 如：制劑中的有關(guān)物質(zhì)問(wèn)題單 一光學(xué)活性異構(gòu)體鑒別 （ 手性柱 ） 檢測(cè)方法的確定：應(yīng)基于準(zhǔn)確 、 靈敏 、 簡(jiǎn) 便 、 快速原則 ， 應(yīng)有方法學(xué)驗(yàn)證 。 五 、 定量限：被分析物能夠測(cè)定的最低量 ， 是樣 品中含量低物質(zhì)定量參數(shù)尤其對(duì)雜 質(zhì)或降解產(chǎn)物測(cè)定 （ 10/N） 六 、 線性：在一定范圍內(nèi)檢測(cè)結(jié)果與被分析物的 濃度 （ 量 ） 成比例關(guān)系 ， 一般用 5個(gè) 濃度測(cè)定 。 溶出量測(cè)定方法：一般 UV法 、 HPLC、 顯色法 （ 如紅霉素衍生物制劑 ， 硫酸顯 色法 ， 多肽類(lèi) ， 茚三酮顯色法 .） 應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)研究 （ 線性 、 回收 率 、 溶液穩(wěn)定性 ） 膠囊劑應(yīng)考察 空膠殼的干擾 。 ℃ 轉(zhuǎn)速：一般 100或 50rpm 介質(zhì)：應(yīng)以水 ， 稀鹽酸 （ ） 磷酸鹽緩沖液 （ PH值 38） 為主 ， 盡可能不加或少加分散助溶劑 （ 或有機(jī)溶劑 ） 如加應(yīng)有詳細(xì)的篩選資料 ， 溶出 /釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件 。 USP采用粉末 X射線衍射法控制該晶 型，要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之二： 殘留溶劑檢查 幻燈片 （續(xù)） 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之三：晶型檢查 目的： 保證在制備和貯存過(guò)程中藥物在劑型中物理化 學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性 。 缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生 的雜質(zhì)干擾。 據(jù)研究品種情況 ， 以及工藝和貯藏過(guò)程發(fā)生變化 ， 有針對(duì)性地設(shè)置檢查項(xiàng)目 ， 如：含氟化合物中檢 查含氟量 ， 聚合物中檢查平均分子量 ， 甲丙氨脂 中檢查氰化物 ， 維生素 E中檢查生育酚 ， 鹽酸去氧 腎上腺素中檢查酮體等等 。 如 :顯色反應(yīng) ， 沉淀反應(yīng) ， 鹽類(lèi)的離子反 應(yīng) 。 （ 實(shí)例分析存在的問(wèn)題 ） 幻燈片 8 插入 2 申報(bào)資料 9 確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗(yàn)資料及 文獻(xiàn)資料（編寫(xiě)） 一 、 單體： （ 一 ） 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 、 分子式 、 分子量 供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用樣品的來(lái)源 、 純度 及其檢查純度的方法 （ 附圖 ） 供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用對(duì)照品的來(lái)源、純 度及其檢查純度的方法（附圖） （ 二 ） 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 1． 理化常數(shù) 2． 元素分析 ① 測(cè)試方法 ② 測(cè)試元素齊全性 ③ 測(cè)定數(shù)據(jù)列表并與對(duì)照品和理 論值進(jìn)行比較 ④ 分析和結(jié)論 ⑤ 測(cè)試單位原始報(bào)告書(shū)的復(fù)印件 一、單體： 插入 2（續(xù) 1） 3． 紅外吸收光譜 ① 儀器型號(hào)及測(cè)試條件 ② 儀器校正和檢定 （ 參考中國(guó)藥典 2023年版二部附錄 ） ③ 樣品制備方法 （ 參考藥典會(huì)編 的 “ 藥品紅外光譜集 ” ） ④ 本品與對(duì)照品比較的清晰的原圖復(fù)印件 ⑤ 測(cè)定數(shù)據(jù)列表 吸收峰 （ cm1） 振動(dòng)類(lèi)型 基團(tuán) 吸收峰強(qiáng)度 備注 ⑥ 解析 插入 2（續(xù) 2） 一、單體： （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 插入 2（續(xù) 3） 一、單體： （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 4． 紫外 — 可見(jiàn)吸收光譜 ① 儀器型號(hào)及測(cè)試條件 ② 儀器校正和檢定 （ 參考中國(guó)藥典 2023年版二部附錄 ） ③ 樣品溶液的制備 a． 中性溶液 b． 酸性溶液 c． 堿性溶液 一、單體： （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 插入 2（續(xù) 4） 4．紫外可見(jiàn)吸收光譜 ④ 本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的 清晰的原圖復(fù)印件 ⑤ 摩爾吸收系數(shù) ⑥ 測(cè)定數(shù)據(jù)列表 化合物 Maxi mum Minimum 吸收帶歸宿 備注 λmax ε λmin ε ⑦解析 5． 核磁共振譜 （ 180。 ⑵ 各種方法的總和和綜合解決有關(guān)分子結(jié)構(gòu) （ 和 構(gòu)型 ） 的全部問(wèn)題 。 高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力的依據(jù) 。 紫外 — 可見(jiàn)吸收光譜（ UVVIS）分析要求 幻燈片 (續(xù) ) 核磁共振譜 （ NMR） 分析要求 儀器要求： 200MH2以上高分辨率 NMR儀； 儀器型號(hào)：規(guī)格 、 溶劑 、 內(nèi)標(biāo)等測(cè)試條件 清楚并說(shuō)明 。 ⑵ 有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析 。 缺少所研制劑型特點(diǎn)評(píng)價(jià) 。 自檢和省級(jí)藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究。 幻燈片 4 制劑處方依據(jù) 臨床需要 ⑴ 急癥用藥 :硝酸甘油口含片 ⑵ 長(zhǎng)期用藥 :糖尿病患者服用控釋片 ⑶ 老年用藥 ⑷ 兒童用藥 原料藥本身的理化特點(diǎn)，穩(wěn)定性情況。 進(jìn)口原料藥： 《 進(jìn)口藥品注冊(cè)證 》 或者 《 醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證 》 ； 口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)； 藥品標(biāo)準(zhǔn)等 。 國(guó)家食品藥品監(jiān)督局藥品審評(píng)中心 原副主任、研究員 孔英梅 化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及常見(jiàn)問(wèn)題分析和申報(bào)資料的編寫(xiě) 未在國(guó)內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品。 幻燈片 原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料； 制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料 。 幻燈片 詳細(xì)的處方篩選 主藥與輔料的相互作用研究； 包裝材料對(duì)主藥和輔料的影響； 篩選方法的建立 ⑴ 優(yōu)選法 ⑵ 拉丁方設(shè)計(jì)法 ⑶ 平行比較法 選擇輔料的作用 ， 選定輔料的依據(jù) ， 數(shù)量確定 。 幻燈片 在 原料藥申報(bào)資料中存在的問(wèn)題 缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo) ， 亦無(wú)文 獻(xiàn)參考數(shù)據(jù) ， 尤其是分子結(jié)構(gòu)中 ， 有多個(gè) 手性碳的立體異構(gòu)體 。 制劑工藝不合理 。 ⑶ 注意合成過(guò)程中特定基團(tuán)的變化 （ 如酯化 、 成鹽等 ） 說(shuō)明相對(duì)應(yīng)的特征譜帶的改變 。 除 ?譜和 13C譜外 ， 如分子中含 F、 P等應(yīng)提 供相應(yīng)的 19F、 31P譜 ， 如分子中含活潑氫 ， 應(yīng)提供氘交換的 ?譜 。 幻燈片 單晶 X射線衍射 （ SXRD） 測(cè)試儀器：?jiǎn)尉?X射線四園衍射儀 （ 國(guó)際通用 ） 單晶 X射線面探儀 （ 國(guó)際通用 ） 測(cè)定波長(zhǎng)： CuKa （ 絕對(duì)構(gòu)型測(cè)定必用 ） MoKa 衍射的 Q角范圍：不低于 57176。 ⑶ 清楚確證分子結(jié)構(gòu) （ 和構(gòu)型 ） 不存在任何的疑 問(wèn) 。HNMR 180。 或制備衍生物 ， 采用衍生物的特征 。 抗生素類(lèi)或供注射用原料藥 ， 檢查異常毒性 ， 熱 源降壓物質(zhì) ， 無(wú)菌等等 。 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究 專(zhuān)屬性研究中存在問(wèn)題： 幻燈片 (續(xù) ) 有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究 靈敏度測(cè)定中常見(jiàn)的問(wèn)題：方 法定量限高于規(guī)定的限度 如：某沙星類(lèi)藥物異構(gòu)體檢查中 ， 最小檢出限 %折算成定量限 %， 而規(guī)定的異構(gòu) 體限度為 %。 提高藥物的生物利用度 ， 增強(qiáng)治療效果 。（中國(guó)藥 典尚未規(guī)定） 注意： 幻燈片 （續(xù) 1） ⑶ 甲苯咪唑在 A、 B、 C三種晶型中 ， C型為有效型 ， A型為無(wú)效型 ， B型尚未證明 ， 不同晶型可相互轉(zhuǎn) 化 ， IR、 粉末 、 X射線衍射圖及熱分析圖均有明 顯的差異 ， 國(guó)內(nèi)產(chǎn)品為 C晶型 ， 但其中存在混晶 ， 主要為 A晶型 。 幻燈片 取同一批樣品測(cè)定 6片的溶出 /釋放曲線 ， 以 考察溶出 /釋放的均一性 。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問(wèn)題之四： 溶出度檢查 幻燈片 (續(xù) 2) 含量測(cè)定 首選容量分析法：供試品符合滴定精度要求