【正文】 未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì) 。 （ 實例分析存在問題 ） 幻燈片 6 申報資料 8 原科藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料（編寫） 原料藥： 制備路線及詳細依據(jù) ① 主要文獻提供的幾種路線 ② 各路線的利弊比較 ③ 采用路線的 *立 插入 1 原料藥： 2． 詳細化學(xué)反應(yīng)式及反應(yīng)條件和 工藝流程圖 3． 詳細操作步驟 4． 詳細精制方法及其方法依據(jù) 附： ① 化學(xué)原料的規(guī)格標準 ② 動植物原料的來源 、 學(xué)名 、 藥用或 提取部位 ③ 杭生素的菌種 、 培養(yǎng)基及其文獻 插入 1（續(xù) 1） 制劑： 1． 完整處方 （ 1000計 ） 2． 處方依據(jù) （ 包括詳細篩選過程 ） 3． 詳細制備工藝 4． 各輔料在處方中的作用 5． 原料藥來源及質(zhì)量標準 文獻資料 試驗負責(zé)者 參加者 試驗日期 原始資料 保存處 聯(lián)系人 電話 網(wǎng)址 試驗單位蓋章 插入 1（續(xù) 2） 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份 測試樣品的要求：純度＞ 99%（ 按申報生產(chǎn) 工藝所制訂 ） 對照品的要求：合法的來源證明 、 批號 、 純 度 （ 包括提取 、 精制方法 ） 測試的方法：元素分析 ， IR、 UV、 NMR、 MS、 單晶 X射線衍射 ， 熱分析 （ 差 熱 、 熱重 ） 選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點 ， 區(qū)別對待 解析要全面 ， 分析須正確 。 解析： ⑴ 歸屬 ， 每一官能團的特征譜及相關(guān)譜帶 。 供試品制備： ⑴ 盡量采用易溶中性溶劑； ⑵ 發(fā)色團上存在酸性或堿性基因 ， 化合 物可增加 HCL、 NaOH的水溶 液以觀察吸收帶移動情況 。 對主要吸收譜帶進行歸屬，如 K帶， R帶， E 帶， B帶等。 解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表 ， 對多重性明確的 質(zhì)子 ， 應(yīng)計算并列出相應(yīng)偶合常數(shù) ， 如有文獻數(shù) 據(jù)一并比較 。 對高熔點化合物必要時可采用衍生物化以增加揮 發(fā)性 ， 鹽類化合物難獲得分子離子峰 ， 可對相應(yīng) 的有機酸 ， 游離堿進行質(zhì)譜 。 （ MoKa） 幻燈片 解析要求 ⑴ 晶體學(xué)參數(shù) ⑵ 結(jié)構(gòu)測定 ， 軟件名 、 方法 ， 可靠性因子 ⑶ 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) ⑷ 結(jié)構(gòu)圖：分子相對構(gòu)型圖 手性化合物的絕對構(gòu)型圖 分子立體結(jié)構(gòu)投影圖 體視圖 晶胞內(nèi)分子排列圖 溶劑分子 （ 結(jié)晶水 ， 溶劑 ） 分布圖 單晶 X射線衍射（ SXRD） 幻燈片 (續(xù) ) 差熱分析 （ DSC） 儀器型號 參數(shù)設(shè)定值 （ 升溫速度 ， 樣品重量 ， 掃描溫度范圍 ） 提供完整的差熱分析曲線圖： 縱坐標為熱流率 （ dp/dt） 橫坐標為溫度 （ ℃ ） 氣體 ， 一般為氮氣 流速 ， 40ml/min 多晶型樣品必須進行差熱分析，對固態(tài)樣品做差 熱分析以確證其熔點，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等。 ⑴ 各種波譜和理化分析各自特點解決分子結(jié)構(gòu) （ 和構(gòu)型 ） 中某一個或某一部分問題 。 ⑵ 測試條件差 ， 儀器分辨率低 ， 復(fù)雜分子中 C、 H 歸屬不全 ， 與分子結(jié)構(gòu)吻合不上 。 ⑹ 對存在多晶型 ， 立體異構(gòu)體化合物無深入細致 研究 。Hcosy） ① 儀器型號 ② 測定條件 （ 包括測試溶劑 ） ③ 活潑氫氘取代測試 ④ 本品與對照品或文獻圖譜比較的清晰的 原圖復(fù)印件 ⑤ 測定數(shù)據(jù)列表 質(zhì)子 序號 化學(xué) 位移（ ppm） 峰形 質(zhì)子數(shù) 相應(yīng) 質(zhì)子 歸屬 偶合常數(shù) 備注 本品 文獻 ⑥ 解析 （ 從低場到高場 ） 一、單體： 插入 2（續(xù) 5） （二）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 （ 13CNMR DEPT. 13C180。 藥典規(guī)定： 200C， 589um 吸收系數(shù)： 其 它：液體藥物 :凝點 、 沸程 、 相對 密度 、 折光率 、 粘度等 . 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羥值等 幻燈片 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 化學(xué)方法 : 選擇功能團的專屬的化學(xué)反應(yīng) 。TLC（ Rf值或顏色 ） 如：大環(huán) 丙酯類 11種抗生素的分離 。 幻燈片 原料藥質(zhì)標中檢查項 溶液的顏色 、 澄清度 ， 溶液的 PH值 （ 原料藥固有 性質(zhì) ） 干燥失重與水分：注意含結(jié)晶水的藥品水份應(yīng)有 高低限 ， 遇熱易變色或分解 ， 藥品采用卡爾一費 休氏水分測定法或減壓干燥法 。 如 :BP美洛昔康 ⑵ 不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì) ， 則可 用含雜質(zhì)的樣品 （ 未精制或粗品 ） 進行試驗 ， 證明能達分離 。 幻燈片 遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗 ,如： 影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解 ， 但專屬性 研究中 ， 未進行必要進一步研究 ， 檢查 方法的可行性就存在問題 。 幻燈片 檢查項中關(guān)鍵問題之二： 殘留溶劑檢查 方法測定要求同有關(guān)物質(zhì)定量要求 ， GC、 外標法 。 ⑶對于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在 ； ，長期服用； 。 改善藥物粉末的壓片性能 防止藥物在制備或貯存過程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而 影響產(chǎn)品的質(zhì)量 。 ⑵ 吲哚美辛存在 α 、 β 和 γ 三種晶型 ， 其中 α 和 γ 兩種晶型溶解度 /速率不 同 ， 而 β 晶型不穩(wěn)定易轉(zhuǎn)為 α 和 γ 晶 型 ， α 晶型毒性大于 γ 晶型 ， 故選 γ 晶型做藥用 。 檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 幻燈片 （續(xù) 2） 無文獻報導(dǎo) ， 若為難溶性口服固體制劑或混懸液 等 ， 應(yīng)在工藝及質(zhì)控上保證自制品晶型一致性 ， 據(jù)臨床研究結(jié)果 ， 評價該晶型是否可行 。 試驗：轉(zhuǎn)籃法 、 漿法 、 小杯法 （ 小規(guī)格 ，一杯中置 1片 ） 溫度： 37℃ 177。 如是仿制藥 ， 應(yīng)與被仿制制劑進行溶出 /釋放 均一性試驗 ， 并比較每個時間點的溶出度數(shù) 據(jù)和 RSD值 ， 必要時應(yīng)在不同 PH值介質(zhì)中比較 。 腸溶制劑：胃酸中釋放小于 10%， PH值 沖液 （ 或 ， 結(jié)腸 定位制劑 ） 中大部分或全部溶出 。 幻燈片 10 方法學(xué)研究應(yīng)考慮的八個方面 插入 3 一 、 專屬性 指在一些可能存在的組份：如雜 質(zhì) 、 降解物 、 基質(zhì)等存在時對最 接近的化合物的分離度 ， 即被分 析物準確可靠的測定能力 。 插入 3（續(xù) 2） 四 、 檢測限：被分析物能夠檢測到的最低量 ,但 不一定準確定量 (3/N),目測 (TLC)。 如：含量測定濃度范圍 80%120%含量 均勻度 ， 濃度范圍 70130%溶出度的合理范 圍 ， 通常應(yīng)為標示量 0110%， 雜質(zhì)檢查應(yīng) 為雜質(zhì)含量的報告水平至標準規(guī)定的 120%。 插入 3（續(xù) 3） 分析方法的類型 鑒別 雜質(zhì)檢查 含量分析：溶方度（僅指測定） 含量 /效價 項目 定量 限度 檢測 準確度 + + 精密度 重復(fù)性 + + 中間 精密度 +① +① 專屬性② + + + + 檢測限度 ③ + 定量限度 + 線 性 + + 范 圍 + + 插入 3（續(xù) 4） 備注： 表示通常不需確證的項目 + 表示通常需確證的項目 ① 假如已論證重現(xiàn)性 ， 可不需再論證中 間精密度 ② 缺乏專屬性的分析方法 ， 應(yīng)有其它分 析方法來補充 ③ 有些情況下需要 參考資料：藥品注冊的國際技術(shù)要求 （ ICH） 插入 3（續(xù) 5） 質(zhì)量標準的制訂 質(zhì)量標準是經(jīng)質(zhì)量研究后 ， 藥學(xué)系統(tǒng)評價基礎(chǔ)上的高度概括 ， 是新藥研究的一顆閃亮結(jié)晶 。 對于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和 眼用制劑 ， 均應(yīng)考慮將該原料藥標準提高 （ 增設(shè)雜 質(zhì)檢測項目 ， 如：有機溶劑 ， 提高雜質(zhì)限度 ） 并提 供精制方法 ， 供注射用原料藥標準應(yīng)附在制劑標準 之后 。 質(zhì)量標準三期的側(cè)重點： 一期 保證安全 二期 保證安全 、 有效 三期 安全有效 （ 穩(wěn)定 、 可控 ） 幻燈片 原料藥 （ 各項三批樣品測定結(jié)果 ） 1． 性狀 ① 外觀 ② 色 、 臭 、 味 ③ 溶解度 ④ 物理常數(shù) 、 熔點 、 比旋度 、 吸收系數(shù) 、 其它 2． 鑒別 化學(xué)法 （ 原理 、 反應(yīng)式 ） 色譜法 （ 圖譜 ） 光譜法 （